缺血修飾白蛋白與急性冠狀動脈綜合征關系的研究進展

艾 陽（綜述），湯圣興（審校）

（皖南醫學院弋磯山醫院心內科，安徽蕪湖 241000）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）系冠狀動脈內粥樣硬化斑塊破裂、表面破損并出現裂紋，繼而出血及血栓形成，造成冠狀動脈的完全或不完全堵塞的一組臨床綜合征。目前在診斷上的主要依據:歐洲心臟病學會和美國心臟病學會2000年聯合提出了對心肌梗死診斷的定義，即心肌損傷標志物如肌鈣蛋白增高，同時伴有以下幾種情況之一，如臨床心肌缺血胸痛癥狀、明確的心電圖改變等［1］。肌鈣蛋白的靈敏度和特異度雖然很好，但它在組織細胞壞死后才釋放入血，在心肌損害發生4～6 h后才能在血液中檢測到，而在可逆性缺血患者的血液中不一定升高。用于檢測心肌梗死的生化標志物除肌鈣蛋白外，還有肌紅蛋白、肌酸激酶及其同工酶等，但其血液濃度均要在心肌損害發生4～6 h后才能在血液中檢測到，且在可逆性缺血的患者中不一定升高，故不能及時被迅速檢測，反映患者心肌缺血狀況。近年來，對缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）與心肌缺血關系的深入研究表明，IMA可能是一個早期且敏感的心肌缺血診斷指標［2］。IMA已被美國食品藥品管理局認可并應用于臨床，用于輔助對ACS患者的診斷。

1 IMA的概述、形成與生物學特性

1.1 IMA的概述 IMA系血清白蛋白（human serum albumin，HSA）流經缺血組織時產生的。當組織缺血/再灌注時，組織局部反應性氧化產物增多、機體酸中毒、組織細胞膜上各種離子泵遭到破壞，導致血液中白蛋白的結構發生改變，與過渡金屬鈷結合能力降低。這種因改變結構并與過渡金屬鈷離子結合能力降低的白蛋白稱為IMA。

1.2 IMA的形成與生物學特性 IMA形成機制目前尚不完全明確，現認為可能是缺血狀態HSA氨基N-末端2～4個氨基酸乙酰化、缺失轉變而成。HSA氨基酸N-末端是金屬離子（如Co2+、Cu2+和Ni2+等）的結合位點，組織細胞缺血缺氧及酸中毒時釋放的產物使血液循環中部分HSA氨基酸N-末端結合位點改變，從而使其與金屬離子結合能力降低。過氧化氫可通過反應，生成氫氧根（OH-），后者導致蛋白、核酸損傷。HSA受OH-損害，OH-通過使白蛋白N-末端乙酰化的方式刪除一個或數個氨基酸，使白蛋白氨基酸末端修飾導致不能結合Co2+，使N-末端序列的2～4個氨基酸發生改變，形成IMA。

2 IMA的檢測

HSA的N-末端被損害或被修飾后，最終觀察到的現象是Co2+與HSA的結合力降低，即白蛋白-鈷結合下降。Bar-Or等［3］最先發現心肌缺血患者血清HSA與Co2+的結合力下降，并設計了手工試驗方法。后出現了IMA自動化分析試劑，并應用于Roche Cobas MIRA Plus、Konelab20等自動生化分析儀。目前對IMA的檢測，無論手工檢測或自動化分析都依據白蛋白-鈷結合試驗。使用分光光度計測定吸光度，對游離的Co2+定量檢測，間接對IMA進行定量檢測［4］。采用白蛋白-鈷結合和IMA兩種方式。

3 IMA在早期診斷ACS的研究進展

IMA作為新的診斷心肌缺血的指標，其敏感性明顯高于傳統的生化標志物［5］，在心肌缺血發生3～10 min內濃度即開始升高，心肌再灌注后在血液中的濃度可持續6～12 h。Christenson 等［6］研究發現，IMA 診斷 ACS的靈敏度為83%（95%CI:66%～93%），特異度為69%（95%CI:62%～76%），陰性預期值為96%（95%CI:91%～98%），陽性預期值為33%（95%CI:24%～44%）。Peacock等［7］在對1800例疑似ACS的患者研究表明，利用正常心電圖、陰性肌鈣蛋白和IMA對排除急診ACS有很高的應用價值。Talwalkar等［8］的研究表明IMA是診斷ACS的有效標志物，聯合肌鈣蛋白T對胸痛疑似ACS的患者進行早期診斷更有價值。Bhagavan等［9］研究發現，IMA是評價急性心肌缺血的敏感指標，心肌缺血患者IMA的吸光度顯著高于正常人群。有學者研究表明，IMA聯合其他生化標志物有助于ACS的早期診斷。Liyan等［10］在對肌鈣蛋白T正常的ACS患者的研究中發現，聯合心臟脂肪酸結合蛋白和IMA比單獨使用IMA 有更好的靈敏度（96.3%，95%CI:92.2%～100%）和準確度（92.6%，95%CI:87.7～97.5%）。

4 IMA在ACS患者再灌注治療中的研究

ACS患者行再灌注治療，如經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）時可出現血管微顆粒，如微小血管內纖維物質、微小血栓結晶等微小栓塞，并可造成血管及心肌損傷。上述僅靠臨床癥狀、體征和心電監護難以發現。肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶在心肌細胞發生不可逆損傷時釋放入血，而IMA可在心肌發生可逆性損傷時出現。Sinha等［11］發現在PCI術后患者的IMA水平迅速升高。Hjortshoj等［12］研究發現，ST段抬高心肌梗死組的IMA顯著高于正常組，IMA在PCI后40 min達峰值，約2.5 h下降到基礎水平，表明IMA是心肌缺血的標志物，在血液中被快速清除，診斷時間窗較窄。Dominguez Rodriguez等［13］對 ST段抬高心肌梗死的研究提示，介入治療ACS患者中，再灌注后ST段不能完全回到等電位線患者的IMA水平較ST段完全回到等電位線的患者明顯升高。Dusek等［14］對60例行單支血管成形術治療ACS患者的研究中發現，IMA水平升高與靶血管發生再狹窄存在正相關。術中IAM升高的機制與側支的閉塞、一過性冠狀動脈痙攣、微血栓的形成等因素有關。PCI患者IMA水平升高是因目標血管剝離所造成的，與術中球囊擴張壓力、時長及是否放置支架沒有關系。

5 IMA對ACS患者預后的研究

Consuegra等［15］研究表明，IMA與冠狀動脈綜合征的患者的短期臨床預后及1年病死率存在正相關。Dominguez-Rodriguez等［16］研究發現，IMA 可用于評價ST段抬高的心肌梗死患者行PCI術后的預后及短期病死率。IMA與ACS患者后期心臟射血分數存在一定的相關性:IMA在血液中的濃度升高水平與ACS患者發生心功能不全存在正相關。Bali等［17］對79例非ST段抬高ACS的一項預后研究表明，ACS患者在1年內發生主要心血管事件和未發生主要心血管事件的IMA值比較差異有統計學差異，IMA中位數值分別為115×103U/L和100×103U/L。

6 IMA在ACS應用中的特異性研究

近來多項研究均表明在ACS早期診斷中，IMA表現出高度的敏感性。而在臨床應用中仍然存在因特異性而產生的局限:①年齡因素。年齡≥60歲與年齡＜60歲的正常人群中，血清IMA濃度水平存在微小差異［18］。②非ACS的心血管疾病。在一項對擴張性心肌病患者的研究中發現，IMA與左心室射血分數呈負相關［19］。Sbarouni等［20］發現，永久性心臟起搏器和除顫器植入后，IMA約6 h內升高，并于約48 h下降。③其他因素。Duarte等［21］研究發現IMA與血脂水平（總膽固醇、低密度脂蛋白）存在顯著正相關。一項對2型糖尿病患者的研究表明［22］，血清中血糖與糖化血紅蛋白的水平與IMA水平存在顯著正相關;另有研究表明，在對慢性腎臟疾病合并腎性貧血、終末期腎臟衰竭、急性腦出血、肺栓塞、深靜脈栓塞、高血壓合并子宮內膜異位綜合征、急性腸系膜壞死以及急性下肢嚴重栓塞等疾病均可造成IMA 水平升高［23-26］。

7 結語

理想的生化標志物應具備以下特性:診斷或預測需具有無害性且檢測技術易于掌握;具有高度敏感性、特異性和可重復性;沒有生物變異性且不受人類種族特征影響;方便檢測并兼顧成本效益［27］。由此可見，IMA作為新型診斷、治療及評價ACS預后的生化標志物并廣泛應用于臨床，尚需進一步的研究。

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