獸用抗寄生蟲藥克洛索隆及其制劑研究進展

劉欣 楊國輝＊ 郭鴻志 岳永波

1.河北遠征藥業有限公司，石家莊 050041；2.河北省獸藥工程技術研究中心，石家莊 050041

克洛索隆（clorsulon）是一種苯磺酰胺族（benzenesulphonamide）化合物，主要用于治療和預防牛肝片吸蟲的成蟲引起的膽管炎和肝炎。目前經美國食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥品局（EMEA）批準的給藥方式主要是口服和皮下注射給藥，口服的用量為每公斤體重7mg，皮下注射通常與伊維菌素聯合使用，每公斤體重為2mg。伊維菌素和克洛索隆的復方制劑在20世紀90年代已批準上市，而在中國克洛索隆的原料及其制劑均未被批準。本文主要從克洛索隆的藥理、毒理、殘留、藥代動力學、代謝物及制劑的研究進展方面進行概述。

1 藥理作用

克洛索隆能競爭性抑制8－磷酸甘油酯激酶和磷酸甘油酯異構酶，阻斷葡萄糖氧化為乙酸鹽與丙酸鹽，從而阻斷肝片吸蟲主要的能量來源，而起抑蟲作用。另外，克洛索隆還能抑制肝片吸蟲的腺嘌呤核苷三磷酸水平。

2 毒理學

給大鼠、小鼠口服和腹腔注射克洛索隆，觀察其急性毒性。結果發現，大鼠和小鼠口服的半數致死量均大于10 000.0mg／kg體重，腹腔注射的范圍為678.0～938.0mg／kg體重。

給狗每天分別喂服0、2.0、8.0、32.0mg／kg體重的克洛索隆，連服14周，2.0mg／kg體重被認為是不影響狗甲狀腺增重的最大劑量。

給4組大鼠（每組60只、每劑量雌雄各半）每天分別喂服（0.5%甲基纖維素水溶液）0、0.2、2.0和20.0mg／kg體重的克洛索隆，持續54周觀察其口服給藥毒性。在第27周解剖進行檢查（每劑量雌雄各10只），發現在2.0mg／kg體重的劑量時，有4只雄鼠出現了膀胱增生的現象；在20.0mg／kg體重的劑量時，有7只雄鼠出現了這一現象，而雌鼠僅有2只在最高劑量受到了影響。在54周末的解剖檢查時，這一發現不是很明顯，只有1個雌鼠在2.0 mg／kg體重的劑量發生了膀胱增生的現象；在最高劑量組有8只雄鼠和2只雌鼠顯示有膀胱增生的現象。磷酸鹽晶體濃度的影響范圍的增加主要體現在雄鼠中。在0.2mg／kg體重的低劑量組中，僅有雄鼠尿液的pH值有明顯的增加。0.2mg／kg體重被認為是大鼠的最大無作用量。

3 生殖毒性

3.1 大鼠試驗

對大鼠以0、3、30、300mg／kg體重服喂克洛索隆進行三代繁育試驗，在給藥劑量為300mg／kg體重的情況下，雌鼠的繁殖能力、生存能力和后代的成長都受到很顯著的影響，而低劑量和中劑量對繁殖能力沒有影響，從而認為30mg／kg體重為最大無作用量。

3.2 小鼠、兔試驗

對小鼠和兔以每天0、2、10、50mg／kg體重服喂克洛索隆，發現直至達到最大劑量也沒有顯示克洛索隆潛在的致畸作用。

鼠：沒有報道顯示每天口服50mg／kg體重克洛索隆能引起母鼠的毒性；然而每天50mg／kg體重的高劑量會導致胎兒的體重下降，從而認為每天10mg／kg體重為胚胎毒性的無作用劑量。

兔：母體毒性和胚胎毒性的標志（體重降低）分別是每天10、50mg／kg體重，它們的無作用劑量分別為每天2、10mg／kg體重。

4 殘 留

以3mg／kg體重劑量給牛皮下注射克洛索隆1d后，在其肌肉、脂肪、肝臟、腎臟中的殘留分別為610、130、2 200和3 330μg／kg；給藥3d后，其肌肉、肝臟、腎臟中的殘留分別下降為50、140、330 μg／kg，而此時在脂肪中幾乎探測不到克洛索隆的含量；給藥7d后，只能在肝臟和腎臟中測到很少量的克洛索隆，分別為10、20μg／kg。注射部位的殘留從1d后的5 800μg／kg下降到3d后的390 μg／kg和7d后的20μg／kg。

5 動物藥代動力學

牛以10.0mg／kg體重單劑量瘤胃給予14C標記的克洛索隆，于給藥24h后，達到最大血藥濃度3 000.0μg／L。血漿中所有放射物質的消除中呈現雙相消除的特點，于給藥21d后，血藥濃度為14.0 μg／L。按2.0mg／kg體重或3.0mg／kg體重皮下注射給藥，6h后出現最大血藥濃度，分別為1 290.0、2 500.0μg／L；7d后血藥濃度達到測定極限10.0μg／L。在使用6.6mg／kg體重帶35S標記的克洛索隆和15.0mg／kg體重帶14C標記的克洛索隆進行單劑量瘤胃給藥后，大約給藥劑量的90.0%在7d后排出，大部分通過糞便排泄，幾乎占70.0%，只有一小部分隨尿液排出，大約占30.0%。

6 代謝物的研究

牛以10.0mg／kg體重單劑量瘤胃給予14C標記的克洛索隆，分別于服藥后的7、14、21d進行宰殺。腎臟、肝臟通過有機溶劑進行提取，大約有80.0%的總放射物質被提取，用酸水解肝臟中的提取物，通過光譜測定和核磁共振證實。主要有2種代謝物，一種是乙醛衍生物（2.9%），另一種是酪酸衍生物（6.2%）；還有一些其他的化合物被分離，10個是低極性物，3個是高極性物，但它們都沒有超過總殘留的5.0%。在腎臟中，重吸收的主要成分是原藥，其他重吸收的殘留包括低極性物（至少5個）、高極性物（至少3個），但這些成分都沒有超過總放射物質的5.0%。

7 克洛索隆制劑的研究進展

克洛索隆在國外被FDA批準的制劑主要有Merial公司的克洛索隆混懸液（商品名curatrem）、伊維菌素克洛索隆注射液（商品名ivomec），Norbrook公司的伊維菌素克洛索隆注射液（商品名normectin）；被英國獸藥理事會（VMD）批準的主要有Virba公司的伊維菌素克洛索隆注射液（商品名virbamec）等。

中國學者也在20世紀90年代末開始研究克洛索隆對肝片吸蟲的療效和藥代動力學。有實驗表明克洛索隆對肝片吸蟲的療效優于我國目前使用的抗肝片吸蟲的藥，而且毒副作用很小，是一種很有開發和應用前景的藥物；其復方制劑在劑量相當情況下，藥效明顯高于單一藥物的使用。