血糖控制對2型糖尿病慢性并發癥的影響

牛 鵬(綜述)，王愛民(審校)

(南京軍區福州總醫院內分泌科，福州350025)

據最新的調查顯示，我國糖尿病前期和糖尿病患病率分別為 15.5%和 9.7%［1］，使糖尿病預防和治療成為嚴重的公共衛生問題。糖尿病是一種慢性終身性疾病，隨著病程的延長，患者會出現不同程度的并發癥。2000年我國住院糖尿病患者慢性并發癥總患病率達73.2%［2］。糖尿病并發癥不僅是患者致殘、致死的主要原因，也給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)預計，2010年全球糖尿病衛生保健支出將占總衛生保健費用的12%［3］。血糖控制達標是防治糖尿病并發癥的關鍵，多項大型循證醫學研究證明嚴格血糖控制可降低糖尿病相關并發癥風險，且早期嚴格控制血糖，患者的預后將更好［4］。但是我國糖尿病患者的血糖控制情況不盡人意，糖尿病患者中糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)達標(＜6.5%)僅有 25.9%，遠低于血壓(43.9%)和三酰甘油(41.4%)［5］。IDF 在1995 年提出糖尿病五駕馬車的綜合治療原則，其中血糖監測是辨路之馬，良好的血糖控制需要進行規范的血糖監測，以了解血糖的動態波動，更好地發揮飲食、運動和藥物治療效果。《中國2型糖尿病防治指南》明確提出患者血糖監測頻次的要求，血糖監測應包括空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖和夜間血糖，血糖監測的頻次隨病情輕重增減，同時還建議糖尿病患者2～3個月監測1次HbA1c。

1 空腹血糖

空腹血糖與糖尿病并發癥密切聯系。研究發現空腹血糖標準差是視網膜病變發生發展顯著的獨立的危險因素，且這種作用獨立于HbA1c［6］。蘇海燕等［7］發現校正了年齡、性別等因素之后，空腹血糖與冠狀動脈病變支數、冠狀動脈病變總積分獨立相關，冠狀動脈病變支數隨著空腹血糖升高而增加，即使在糖尿病前期也存在這種關系。同時空腹血糖可反映夜間血糖情況，NiskanenL等［8］發現空腹血糖變異系數與夜間低血糖發生頻率相關，減少空腹血糖波動有助于整體血糖控制。在正常空腹血糖水平之下，隨著空腹血糖增高，冠心病或心肌梗死等大血管病變的發生率也顯著提高。另有研究證實，空腹血糖受損是心血管死亡的獨立危險因素，與正常血糖人群相比，空腹血糖受損的死亡風險增加了60%［9］。單純的空腹血糖升高已經證實增加糖尿病并發癥的風險，2003年美國糖尿病協會(ADA)將空腹血糖受損的診斷下限下調至5.6 mmol/L，擴大糖尿病前期人群范圍，有助于發現糖尿病高危人群并進行早期干預，預防或延緩糖尿病并發癥發生發展。糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)后續實驗發現盡早強化干預有助于降低長期大血管或并發癥發生率，這種代謝記憶現象的存在更提示人們應盡早地對糖尿病或糖尿病前期進行干預使血糖達標。

2 餐后血糖

餐后高血糖對糖尿病并發癥及病死率也有較強的預測作用。檀香山研究顯示負荷后2 h血糖是心血管疾病預測因子［10］。歐洲糖尿病流行病學及診斷研究標準(DECODE)研究比較空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c升高對各種死亡原因的相對危險度，發現這三項都可使死亡危險增加，但只有餐后2 h血糖與各種原因死亡均相關，且校正餐后血糖后，空腹血糖和總病死率之間沒有相關性［11］。多項研究發現餐后血糖能更好地預測心血管疾病的風險，一項在德國開展的研究發現負荷后高血糖峰值與頸動脈內膜中層厚度正相關，其增加頸動脈內膜增厚50%的風險［12］。這提示負荷后高血糖加速動脈粥樣硬化發展。預防胰島素非依賴型糖尿病的安慰劑對照前瞻性試驗(STOP-NIDDM)也證實，降低餐后高血糖可減少糖尿病甚至糖耐量異常人群中新發心血管事件的概率［13］。同時控制餐后血糖能減少視網膜病變和糖尿病腎病等微血管并發癥的發生發展，且餐后血糖在糖尿病慢性并發癥中的作用優于空腹血糖［14-16］。餐后血糖波動是一日血糖波動的主要原因，降低糖耐量受損人群的餐后血糖，可使糖尿病的發病率降低36%，心血管事件風險降低49%［17］。IDF也明確餐后血糖對大血管并發癥的影響，提出餐后血糖治療指南并建議餐后血糖控制在7.8 mmol/L范圍內［18］。隨著年齡的增長，無癥狀性糖尿病發病率增加，主要表現為餐后血糖升高，并且低體質量者往往僅表現為餐后血糖升高。相對歐美國家，我國糖尿病患者體質量指數不高，加之我國飲食習慣容易引起餐后高血糖，因此更要重視餐后血糖監測。為避免低血糖，老年糖尿病患者血糖控制無需過于嚴格，＜10 mmol/L即可。

3 夜間血糖

夜間血糖監測是糖尿病患者血糖監測的重點，主要是發現低血糖反應。低血糖是糖尿病患者最常見的急性并發癥，夜間低血糖無進食干預，危險性更高。動態血糖監測顯示，患者全天的低血糖發生率達46.6%，其中73.7%發生在夜間［19］。嚴重低血糖可引起昏迷，甚至死亡。因此要重視夜間血糖監測，尤其是老年糖尿病患者。老年糖尿病患者自身血糖調節功能較差且因伴有多種疾病，對低血糖反應較遲鈍，易進入昏迷狀態。嚴重低血糖事件可增加老年2型糖尿病患者癡呆的風險［20］。夜間低血糖常見的原因是蘇木杰反應。蘇木杰反應是低血糖后反跳性(交感神經亢進性)高血糖現象，表現為夜間低血糖同時伴空腹血糖升高。患者睡前降糖藥物劑量過大或服用過早可導致夜間3時血糖降低，此時機體保護性促使體內升血糖激素例如胰升血糖素、生長激素、腎上腺皮質激素等分泌增加升高血糖，由于激素的影響，患者清晨血糖升高。蘇木杰反應中的低血糖原因可能為夜間進食較少、晚餐后運動量過大沒有補充食物或是藥物劑量過大，包括胰島素或是口服藥。由于指南對血糖控制有更高標準，建議HbA1c＞7%的糖尿病患者使用胰島素治療和經濟條件提高，糖尿病患者中胰島素使用逐漸普遍，但胰島素使用增加了低血糖發生率，為引起醫務人員的重視，由大劑量胰島素引起的低血糖被單獨列出，醫生要注意根據患者情況調整藥物劑量。蘇木杰反應要與黎明現象區分。黎明現象是夜間凌晨3時至9時，在不存在夜間低血糖時血糖升高(＞7 mmol/L)的一種現象。黎明現象血糖升高原因在于，凌晨3時至9時人體胰島素拮抗激素例如生長激素、糖皮質激素等分泌增多，誘導肝糖原輸出增多升高血糖。正常人體通過增加胰島素分泌維持血糖于正常水平。糖尿病患者由于胰島素的絕對和(或)相對不足及胰島素抵抗不能調節此時高血糖導致清晨高血糖，但是無夜間低血糖的發生。同為清晨高血糖，兩者機制不同其處理也不相同，黎明現象需要增加睡前藥物的劑量或推遲晚間用藥時間，蘇木杰反應則要減少用藥，避免低血糖發生。為預防夜間低血糖，睡前 糖要維持在5.6～7.8 mmol/L，如果＜5.6 mmol/L或 ＞8.9 mmol/L，應增加措施，調整血糖水平。

4 糖化血紅蛋白

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及DCCT已明確HbA1c對糖尿病慢性并發癥的預測作用，將其作為糖尿病控制金標準。一般建議其控制在6.5%～7%的范圍。DCCT及UKPDS長期隨訪研究表明，將HbA1c控制在7%及以下，可降低患者微血管并發癥風險。DCCT和UKPDS等臨床試驗亞群分析及百普樂和達美康緩釋片對糖尿病和心血管疾病影響的對照評估試驗(ADVANCE)提示，HbA1c越接近正常，微血管并發癥越低，因此在不增加低血糖的基礎上可將HbA1c控制在比7%更低范圍，而在控制糖尿病心血管危險行動試驗中強化組(HbA1c＜6.0%)出現嚴重低血糖事件。依據這些臨床試驗結果，ADA建議糖尿病患者 HbA1c＜7.0%，IDF建議HbA1c控制目標為＜6.5%，我國HbA1c控制標準與IDF相同。ADA 2010年糖尿病診療指南中明確將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷的標準之一［21］，更強調了HbA1c在糖尿病診治中的重要地位。

HbA1c控制與微血管并發癥的關系已明確，但是與大血管并發癥的關系還有爭議。ADVANCE和退伍軍人糖尿病研究均顯示強化治療對大血管事件或是總體病死率無顯著效果。但是一項關于這些實驗的薈萃分析表明，HbA1c下降1%，可降低15%心肌梗死和11%～15%心血管疾病的危險，且沒有顯著升高致死性心肌梗死和總病死率［22］。Gerstein等［23］評價HbA1c與有慢性心衰糖尿病或非糖尿病患者心血管疾病的關系，發現HbA1c＞8.6% 時，患者心血管死亡、心力衰竭住院及全因死亡是HbA1c＜5.8%的3倍。Eeg-Olofsson等［24］回顧性分析也發現基線平均HbA1c 6.5%組糖尿病患者比7.5%組冠心病和心血管疾病的風險分別降低20%和16%，且與患者病程、心血管病史無關。HbA1c與2型糖尿病病死率之間呈U型關系，與中等程度糖化值(7.5%)相比，低(6.4%)和高(10.5%)糖化值增加患者全因死亡和心血管危險［25］。因此，為預防糖尿病微血管或大血管并發癥的發生發展，良好的血糖控制十分重要，應按照指南的推薦標準將其控制在6.5%～7%之間。

HbA1c反應患者平均血糖控制水平，DCCT研究顯示HbA1c每升高1%，平均血糖上升1.95 mmol/L。平均血糖 =28.7 ×HbA1c 值 －46.7［26］。但是HbA1c 不能反映血糖的波動性，研究發現HbA1c相近的患者，血糖波動較大者發生慢性并發癥的風險更大。餐后血糖和空腹血糖的控制對HbA1c達標十分關鍵，研究發現當 HbA1c在7.3%～8.4% 時，兩者的貢獻各占50%，隨著HbA1c升高，空腹血糖對其貢獻率越大，例如當HbA1c＜6.2%時，餐后血糖對其貢獻率高達80%，但是當HbA1c＞9.0%其貢獻率只有40%，要將HbA1c控制在7%范圍，僅控制空腹血糖是不夠的，同時，當空腹血糖達標(＜5.6 mmol/L)時僅64%的患者HbA1c＜7%;而餐后血糖達標者這一比例高達94%［27］。因此，控制 HbA1c達標、餐后血糖控制是關鍵。

5 小結

血糖控制是預防和延緩糖尿病并發癥發生發展的關鍵，空腹、餐后、夜間血糖和HbA1c與糖尿病患者整體血糖控制密切相關，應重視糖尿病患者各點血糖監測。其中餐后高血糖是糖尿病大血管并發癥的主要獨立危險因素，且餐后血糖對HbA1c控制達標作用顯著，在臨床中許多老年患者僅表現為餐后高血糖，因此要加強餐后血糖控制。隨著HbA1c水平增高，空腹血糖對其貢獻越大，對血糖控制較差者，空腹血糖更要重視。鑒于不同血糖在糖尿病發展中作用，糖尿病患者若要控制良好血糖必須要兼顧空腹血糖和餐后血糖控制。同時每周還要進行最少1次的夜間3時血糖監測，觀察夜間血糖控制情況，避免無癥狀型低血糖發生。

近年來大量循證醫學的研究證實，糖尿病的預后和慢性并發癥的發生、發展與血糖波動性也密切相關。波動性高血糖較持續高血糖更易引起糖尿病并發癥的發生發展，因此在監測空腹、餐后、夜間血糖及HbA1c的同時還要重視觀察糖尿病患者的血糖波動。波動性高血糖可通過影響單核細胞對內皮細胞黏附，刺激骨橋蛋白的表達和合成等促進動脈粥樣硬化的發展;同時還可引起細胞內質網壓力過大而引起胰島損傷，β 細胞功能衰竭［28，29］。波動性高血糖對機體的損傷作用獨立于其接受總血糖濃度，即使在正常人群中血糖波動也會損傷其內皮細胞［30］。隨著技術發展，動態血糖監測系統逐漸在臨床中廣泛應用，成為傳統監測方法的補充。動態血糖儀可以提供連續、全面、可靠的全天血糖信息，發現隱匿的低血糖事件以及血糖波動趨勢，更好地反映患者的血糖控制情況。無論是指血糖還是動態血糖監測，在實踐中監測血糖并將其結果合理運用于指導患者飲食運動或是調整藥物，都有利于糖尿病血糖和并發癥的控制。

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