抗菌藥物在復雜性細菌性尿路感染中的合理應用

馬祖福，蔣元源，李麗，姚穎

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腎內科，武漢 430030;2.華中科技大學同濟醫學院2007級臨床醫學二大班，武漢 430030;3.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科，武漢 430030)

尿路感染是臨床常見的感染性疾病，其中伴有復雜因素的患者，尿路感染的發生率較正常高12倍，且全身癥狀重，療程長，易復發。雖然抗菌藥物的不斷推陳出新大大提高尿路感染的治愈率，但復雜性尿路感染的治療仍然相當棘手，濫用抗菌藥物可使尿路感染病原體分布發生改變，并誘導細菌耐藥株產生，因此合理應用抗菌藥物顯得尤為重要。筆者回顧性分析我院收治的188例復雜性尿路感染的臨床資料，探討尿路感染的致病菌分布及其對抗菌藥的耐藥情況，以指導臨床合理使用抗菌藥物。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2004年1月～2009年1月我院住院治療、尿病原體培養陽性的復雜性尿路感染患者188例，其中女137例，男51例;年齡16～70歲，中位年齡43歲。復雜性尿路感染指伴有尿路梗阻、尿流不暢、結石、尿路先天畸形及膀胱輸尿管反流等解剖和功能上的異常，或在慢性腎臟疾病基礎上發生的尿路感染［1］。

1.2 方法

1.2.1 尿病原體培養和藥敏實驗 所有患者均行清潔中段尿培養，培養陽性者同時進行抗菌藥物敏感實驗，標準參照全國臨床檢驗操作規程［2］。主要試驗的抗菌藥物有氨芐西林、頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基苷類和碳青霉烯等。超廣譜 β-內酰胺酶(extended spetrumβ-lactanase，ESBLs)檢測按臨床實驗室國際會議標準進行［3］。

1.2.2 細菌性尿路感染的陽性判斷標準 符合下列指標之一者，結合臨床尿路感染癥狀可確認。①正規清潔中段尿(要求尿停留在膀胱中＞4 h)培養桿菌定量≥105·mL-1或球菌≥104·mL-1;②膀胱穿刺的尿培養陽性;③正規清潔中段尿沉渣革蘭染色后用油鏡觀察，每個視野細菌＞1個，若無癥狀，需連續2次尿培養陽性，且細菌及亞型相同。

1.2.3 分析指標 采用回顧性分析方法，記錄患者的年齡、性別、原發病、抗菌藥物使用以及尿路感染的復雜性因素等情況。同時統計分析致病菌分布情況，計算細菌耐藥率并比較各種抗菌藥物的敏感性，對3種或3種以上的抗菌藥物耐藥則定義為多重耐藥。

1.3 統計學方法 構成比或率的比較采用χ2檢驗或Fisher’S精確概率計算法。

2 結果

2.1 復雜因素和致病菌的分布 在188例培養陽性的尿路感染中，主要復雜因素包括:尿路結石、尿路梗阻、尿路畸形、膀胱-輸尿管返流、慢性腎臟病、多囊腎、神經性膀胱、糖尿病腎病和妊娠等。其中≥2種復雜因素的77例(41.0%)，尿培養前曾經使用過抗菌藥物110例(58.5%)，使用過兩種以上抗菌藥物47例(25.0%)。致病菌分布情況見表1。

2.2 復雜性尿路感染致病大腸埃希菌的耐藥情況引起復雜性尿路感染大腸埃希菌的耐藥情況見表2。多重耐藥大腸埃希菌有50例，發生率為65.8%。

2.3 復雜性尿路感染致病球菌的耐藥情況 引起復雜性尿路感染致病球菌的耐藥情況見表3。

2.4 ESBLs酶檢測結果 大腸埃希菌是最常見的產ESBLs菌株的細菌，陽性率為48.2% ，其次為肺炎克雷白桿菌，陽性率為41.2%。

2.5 臨床治療情況 188例復雜性尿路感染患者的治療嚴格按照藥敏試驗結果選用抗菌藥物，治療10 d。按照第2屆全國腎臟病學術會議提出的療效判定標準，178例治愈，治愈率94.7%。1 a內復發72例，復發率高達40.4%。

表1 復雜性尿路感染的致病菌分布情況Tab．1 The distribution of pathogenic bacteria in complicated urinary tract infection

3 討論

相對于非復雜性尿路感染，復雜性尿路感染的致病微生物不僅種類廣，而且耐藥率高［4］。本組188例住院復雜性尿路感染的主要致病菌為大腸埃希菌，其次為腸球菌、肺炎克雷白桿菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬和奇異變形桿菌等，混合感染和真菌感染率亦較高。與國外的文獻報道相似［5］，筆者亦發現腸球菌的感染率呈逐年上升，成為復雜性尿路感染的重要病原體，特別是住院患者，耐多種抗菌藥物，包括:青霉素G、氨芐西林、高濃度慶大霉素、喹諾酮類和紅霉素等。對于腎盂腎炎和多重抗藥性腸球菌引起的復雜尿路感染治療的潛在注射劑包括達托霉素和利奈唑胺等，氨基苷類或利福平可被看作是嚴重感染的輔助治療。

抗菌藥物的不斷創新提高尿路感染的治愈率，改善患者的預后，但其廣泛使用使尿路感染面臨新問題:①誘導耐藥性的產生;②致病菌可能發生變種;③二重感染的發生。引起尿路感染的細菌多為條件致病菌，本組188例住院復雜性尿路感染的主要致病菌對抗菌藥物亦有較高耐藥性，是反復發作和醫源性尿路感染的主要致病菌。此外，由于強效抗菌藥物的使用，二重感染率也在不斷上升。

表2 大腸埃希菌的耐藥情況Tab．2 Resistance of Escherichia coli 株

尿路感染細菌耐藥性呈逐年上升趨勢。引起住院復雜性尿路感染的大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率高達90.4%，對喹諾酮類藥物耐藥率高達66.1%，對復方磺胺甲唑的耐藥率也高達70.0%。多重耐藥大腸埃希菌有50例，發生率為66.8%。耐藥率高與部分患者反復使用抗菌藥物有關。筆者對居首位的致病大腸埃希菌進行了耐藥性分析，結果顯示其對亞胺培南、美洛培南和哌拉西林/他唑巴坦敏感性最高，其次是阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸和呋喃妥因;而對廣泛使用的氨芐西林、哌拉西林和喹諾酮類顯示高度耐藥性，說明這些藥物已不能單獨用于復雜性尿路感染的經驗治療。值得注意的是，即使添加了舒巴坦的氨芐西林耐藥率仍高達46.7%，而添加他唑巴坦的哌拉西林耐藥率明顯降低，為3.2%。喹諾酮類抗生素具有療效好，在腎臟和前列腺中藥物濃度高，無明顯腎毒性和可口服等優點，在臨床上被廣泛用于治療復雜性尿路感染，由此也導致了尿路感染致病菌對喹諾酮類藥物耐藥性迅速上升。西班牙報道大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率在過去10 a中從3%上升為23%［6］。而本研究喹諾酮類藥物的耐藥率更高達66.1%。

本組藥敏分析結果顯示，尿路感染對頭孢菌素類抗生素耐藥率較高，均大于50%，可能和近年來頭孢菌素類抗生素廣泛使用造成耐藥率上升有關。本組檢出多例菌株為ESBLs酶陽性，大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌是最常見的產ESBLs菌株的細菌，應用第3代頭孢菌素治療是導致產ESBLs菌株出現及傳播的主要因素。ESBLs是由細菌質粒介導的由普通的β-內酰胺酶基因突變而來，可在同種菌或異種菌間通過接合、轉化和轉導而轉移，使敏感菌變為耐藥菌而引起嚴重的院內交叉感染和院外耐藥菌的擴散［7］。ESBLs水解青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南類藥物，使其喪失殺菌活性，故臨床若尿中檢出ESBLs陽性菌，不宜使用該類藥物治療。目前最有效的抗生素為碳青霉烯類，其次，頭孢西丁及含酶抑制劑的復合劑(如頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦等)、氨基苷類部分有效。

總之，大腸埃希菌仍是復雜性尿路感染的主要致病菌，但腸球菌、克雷白桿菌、陰溝腸桿菌等細菌比例有所增加。這些細菌耐藥性高，部分呈多重耐藥。復雜性尿路感染因存在泌尿系統結構或功能異常，致病菌范圍廣泛，常對一個或多個抗生素耐藥，臨床治療相對困難，具有起效慢、療程長、復發率高和細菌清除率低等特點。臨床治療應盡量根據藥敏結果選擇抗菌藥物，也可根據尿液涂片革蘭染色結果先予以經驗性治療，再根據藥敏結果調整用藥。口服還是靜脈用藥主要根據患者的感染程度、上尿路感染還是下尿路感染、全身中毒癥狀、外周血白細胞及C-反應蛋白水平、原發病以及是否并發菌血癥或敗血癥等綜合考慮。常規細菌培養陰性者仍有癥狀或白細胞尿者一定要做中段尿高滲培養，判斷是否有L-型細菌感染。必要時還需做支原體、衣原體、真菌和結核桿菌等培養。經驗性抗感染治療，必須選用抗菌譜能覆蓋所有可能相關病原的廣譜抗生素，首選碳青霉烯類、阿米卡星、頭孢他啶，而氨芐西林、復方磺胺甲唑和喹諾酮類不宜作為經驗用藥。復雜性尿路感染總的治療原則:治療徹底+定期復查。

［1］ 王海燕.腎臟病學［M］.3版.北京:人民衛生出版社，2008:1246.

［2］ 葉應嫵，王毓三.全國臨床檢驗操作規程［M］.2版.南京:東南大學出版社，1997:559-560.

［3］ 譚肖鸝，何麗容.239株革蘭陰性桿菌超廣譜β-內酰胺酶的檢測及耐藥性分析［J］.新醫學，2003，34(4):214-216.

［4］ 王悅.復雜性尿路感染臨床分析［J］.中國現代醫生，2008，46(1):19-20.

［5］ SWAMINATHAN S，ALANGADEN G J.Treatment of resistant enterococcal urinary tract infections［J］.Curr Infect Dis Rep，2010，12(6):455-464.

［6］ GUAJARDO-LARA C E，GONZALEZ-MARTINEZ PM，AYALA-GAYTAN JJ.Antibiotic resistance of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections.What antimicrobial to use?［J］.Salud Publica Mex，2009，51(2):155-159.

［7］ MARIJAN T，PLECKO V，VRANES J，et al.Characterization of ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains isolated from urine of nonhospitalized patients in the Zagreb region［J］.Med Glas Ljek Komore Zenicko-doboj Kantona，2010，7(1):46-53.