運動與肌肉因子IL－15

蔡曉紅，張 靚，楊洪濤

（1.四川音樂學院 基礎部，四川 成都 610041；2.北京師范大學 體育與運動學院，北京 100875）

運動與肌肉因子IL－15

蔡曉紅1，張 靚2，楊洪濤2

（1.四川音樂學院 基礎部，四川 成都 610041；2.北京師范大學 體育與運動學院，北京 100875）

骨骼肌是人體重要的內分泌器官，能合成和分泌多種肌肉因子。白介素（interleukin，IL）－15是近年發現的一種新的肌肉因子，不僅作用于骨骼肌自身，促進骨骼肌蛋白的合成、抑制蛋白質的降解，還直接作用于脂肪組織，抑制脂肪的合成，促進脂肪的分解，骨骼肌分泌的IL－15是骨骼肌萎縮、肥胖防治等多種代謝性疾病的新靶點。不同的運動強度、運動方式和運動時間對血漿IL－15水平及骨骼肌IL－15的基因表達、蛋白表達的作用并不一致，就肌肉因子IL－15的生理學作用及運動對1L－15的影響進行綜述。

白介素－15；運動；肌肉因子

骨骼肌是人體主要的運動器官，其運動和代謝功能主要受神經和體液因素的調節，是神經系統和內分泌系統調控的重要靶器官。自2000年以來，大量實驗研究資料表明骨骼肌能表達、合成和分泌多種生物信號分子，以旁／自分泌及內分泌的方式調節多種遠隔組織和器官的功能。有學者提出骨骼肌是人體重要的內分泌器官，這一觀點已被大家接受和認同。骨骼肌既是運動器官，又是內分泌器官，據此可以推測骨骼肌的運動對骨骼肌內分泌的調節作用是最直接、最有效的，運動對骨骼肌內分泌的調節作用已成為當下研究的熱點問題。

白介素（interleukin，IL）－15是近年發現的一種新的肌肉因子，在骨骼肌中呈現高表達。研究表明，骨骼肌分泌合成的IL－15不僅作用于骨骼肌自身，而且還通過血液循環到達脂肪組織，調節脂代謝，是骨骼?。緝确置谳S（muscle to fat endocrine axis）的主要信使分子［1］，參與多種代謝性疾病發生、發展。本文將對肌肉因子IL－15的生理學作用及運動對IL－15的影響進行綜述。

1 IL－15及其受體的分子生物學特征及分布

IL－15是1994年在猴腎內皮細胞株CV－1／EBNA的上清液中首次被確定能增強抗腫瘤反應的細胞因子。成熟IL－15蛋白主要由基因第5、6、7、8號外顯子翻譯獲得，共114個氨基酸組成，分子質量14－15kD，在Cys42－Cys88和Cys35－Cys85之間包含2個二硫鍵，其羧基末端含有2個N－糖基化位點（N79和N112），在氨基酸1－15、18－57、65－78和97－114處具有明顯的螺旋結構，屬于四螺旋細胞因子家族。RNA印跡雜交（northern blot）分析表明，IL－15 mRNA廣泛存在于各種細胞系和組織內，如上皮細胞、單核細胞、骨骼肌細胞及胎盤中均檢測到高水平的IL－15mRNA，心、肺、肝和腎等組織也有一定水平的IL－15mRNA。

IL－15受體為一種復雜的異源三聚體形式，由α、β、γc3個亞基構成，屬于造血生長因子受體超家族。其中β和γc亞基是IL－15發揮生物學功能所必需的，而α亞基是IL－15所特有的。IL－15Rα屬于I型跨膜蛋白，包含1個32種氨基酸的信號肽，1個173種氨基酸的細胞外區域，1個21種氨基酸的跨膜區域，1個37種氨基酸的細胞質尾和多重N一或偶聯糖基化位點。IL－15Rα通過自身的sushi區域與配體相結合，且IL－15Rα與IL－15的結合能力很強，但是IL－15Rα在信號轉導中并不單獨發揮作用，只有在IL－2／IL－15Rβ和γc存在的情況下才能轉導信號。目前已知IL－15主要參與兩條信號轉導途徑，一條是Jak／STAT 途徑［2］，另一條是Ras／MAPK途徑。與IL－15mRNA類似，IL－15Rα也在多個組織和細胞中表達，如腦、小腸、肝臟、骨骼肌、肺、心、脂肪組織和腎，以及T細胞、B細胞和NK細胞等。

2 IL－15的生物學功能

在免疫系統IL－15具有誘導T細胞增殖、增強自然殺傷細胞毒性及細胞因子合成、促進B細胞增殖和分化、抑制T細胞和嗜中性粒細胞凋亡等作用。本綜述更關注骨骼肌分泌的IL－15對骨骼肌和脂肪組織的代謝調節作用。

2.1 IL－15對骨骼肌的作用

IL－15在骨骼肌中高表達，因此對骨骼肌的作用研究自其發現之初就開始了。Quinn LS等指出IL－15可刺激已分化的肌細胞和肌纖維增加可收縮蛋白質——肌球蛋白重鏈的積聚，為一種促同化細胞因子；在給小鼠C2骨骼肌肌原細胞轉染逆轉錄病毒載體，使IL－15過表達后，肌球蛋白重鏈、α－actin的蛋白表達提高了5倍。但也有研究發現，IL－15并不促進骨骼肌蛋白質合成，而是抑制其降解。Busquets S等［3］研究表明，在離體的伸趾長肌，100ng／ml人重組IL－15孵育后，導致蛋白分解率的顯著下降，但對蛋白合成沒有影響，氨基酸的攝入無變化。Carbó等給成年大鼠連續7天注射IL－15后發現，在蛋白質的降解速度顯著降低的同時蛋白質合成的速率也發生相應的降低。IL－15促進骨骼肌蛋白合成、抑制骨骼肌蛋白降解的作用提示肌肉因子IL－15可能成為一種內源性的抗肌肉萎縮因子。大量研究報道證實IL－15具有強大的抗肌肉萎縮的作用。

CarbóN等報道在腫瘤攜帶大鼠惡變質模型上，宿主出現快速的、累進的組織蛋白分解過度導致的肌肉萎縮。IL－15處理后，脛骨骨骼肌蛋白合成率在處理前后無顯著差異，而蛋白質降解率下降88%，骨骼肌萎縮顯著減輕，甚至恢復到正常水平，同時研究表明其作用可能是通過下調ATP泛素蛋白酶體途徑實現的。在另一種肌萎縮疾病杜氏肌營養不良的模型mdx小鼠上，進行4周的IL－15注射后，膈肌肌纖維橫斷面積由原先的（465～527μm2）增加至（655～704μm2），膠原含量由原先的（29.3±1.9）%減少至（22.3±1.4）%，膈肌力量增強21%，小鼠的呼吸功能顯著改善，研究結果提示IL－15對神經肌肉障礙引發的肌萎縮具有顯著的治療作用。

離體實驗發現IL－15的作用并不發生于肌纖維的前體細胞，而只對已分化的骨骼肌纖維有促進肥大的作用。在將IL－15的促蛋白合成作用與傳統的促合成物質胰島素生長因子（insulin growth factor，IGF）的作用進行對比表明，雖然IL－15引起的肌纖維形態的肥大與IGF的作用相類似，但兩者的作用途徑大不相同：IL－15不影響肌原細胞的增值和分化，通過促進蛋白的合成、抑制蛋白的降解發揮其作用，因此將其作用稱為后肌原細胞機制，其作用位于IGF的下游，因此兩者在促蛋白合成中的作用可相互疊加。在人骨骼肌肌原細胞的實驗再次驗證上述結果，IL－15促進已分化的骨骼肌細胞肌球蛋白重鏈合成，而IGF的作用則產生與骨骼肌前體細胞。鑒于此，研究者認為IL－15促骨骼肌蛋白合成的作用可能對治療肌肉萎縮具有更大的潛力。

2.2 IL－15對脂肪組織的作用

與IL－15對骨骼肌蛋白的促同化作用相反，在脂肪組織，IL－15明顯抑制脂肪的生成。Quinn LS對離體培養脂肪分化3T3－L1細胞，經IL－15孵育后，脂質合成被顯著抑制。同樣IL－15對脂肪分解也具有強大的促進作用。Almendro等［4］的研究表明IL－15不僅刺激脂肪組織水解，還加速肝臟、骨骼肌等多組織的脂肪酸氧化，提示這可能是其促進脂肪組織脂解的主要出口之一。Alvarez等用IL－15處理瘦素（1eptin）受體缺失Zucker大鼠（fa／fa）和leptin缺失小鼠（ob／ob）肥胖基因型鼠，發現IL－15直接作用于脂肪組織的IL－15受體，調節脂肪組織的代謝。

IL－15促進脂質降解及脂肪酸氧化、抑制脂質合成，在肥胖的控制中發揮著重要作用。在肥胖人群，血清IL－15的水平及骨骼肌IL－15mRNA表達與正常體重人群相比均顯著下降。Nielsen等［5］在對199名實驗對象進行血漿IL－15測定后發現，血漿IL－15水平與總脂肪體積、軀干脂肪體積和脂肪體積百分數成顯著負相關，骨骼肌IL－15mRNA與肥胖各參數也呈負相關。在連續7天注射IL－15（100μg／kg體重）、沒有減少攝食的前提下，成年大鼠白色脂肪組織體積減少33%，血甘油三酯的含量降低20%、血漿極低密度脂蛋白甘油三酯水平降低36%，脂蛋白脂酶的活性降低了31%，肝臟、脂肪組織脂質生成率分別下降47%和53%，在脂肪組織，葡萄糖轉化為脂肪的比率降低37%，其結果表明IL－15有顯著的減輕體脂的作用。在IL－15基因敲除小鼠，體重顯著增加，但其攝食無顯著增多。在基因敲除小鼠外源性的給予IL－15后，體重出現與攝食無關的顯著減輕。而在IL－15過表達小鼠，體內脂肪墊橫截面積均顯著下降。以上結果表明IL－15減少脂肪組織、尤其是白色脂肪組織的體積，提示IL－15在體重控制方面有著重要作用。Quinn等發現IL－15過表達的轉基因小鼠體脂顯著降低。在雄性小鼠，循環中IL－15水平的升高抑制了高脂／高能量膳食誘導的肥胖，在雌性小鼠，不管是低脂／低能量還是高脂／高能量膳食，IL－15水平的升高顯著增加瘦體重，結果提示IL－15對體成分有著顯著的調節作用［6］。

3 運動與肌肉因子IL－15

3.1 運動對IL－15無影響

Ostrowski K等研究報道，10名男性運動員以75%的VO2max進行跑臺運動2.5小時，在運動過程中每隔半小時取一次血、運動結束后的6小時內每隔1小時取一次血，檢測多種細胞因子的變化，結果表明血漿IL－15水平在運動過程中及運動結束后均無顯著變化。Prestes J等［7］對35名、平常無運動、年均63歲的絕經婦女進行16周的抗阻練習干預后發現，血漿IL－15的水平沒有變化。

Nieman DC等對16名職業馬拉松運動員進行70%的VO2max的跑臺運動3小時后，肌肉活檢取股外側肌進行real－time PCR測定，IL－15mRNA的表達在運動前后沒有顯著變化；同樣，他們對30名力量訓練者進行了2小時大強度抗阻運動后，股外側肌IL－15mRNA的表達在運動前后也沒有顯著變化［8］。Chan MH等對8名男性在進行1小時的功率自行車運動后，發現骨骼肌IL－15的mRNA的表達在運動前后沒有顯著變化。Zanchi NE等［9］以3月齡的雌性Wistar大鼠為研究對象，進行12周的低頻率／低訓練量的力量訓練，在最后一次訓練結束后24小時取大鼠跖肌進行多種細胞因子的測定，結果發現IL－15的mRNA水平在訓練前后沒有顯著變化。上述研究均提示運動對血漿IL－15的水平、骨骼肌中IL－15的表達無顯著作用。

3.2 運動升高IL－15水平

Luna LA Jr等［10］以25名男性馬拉松運動員為研究對象，研究天竺葵提取液對大強度運動后機體前炎癥因子的影響，發現在進行3小時、25公里以上的力竭運動后48小時，血漿IL－15的水平顯著升高，同時鼻粘膜上皮細胞IL－15的水平也顯著升高，提示機體有炎癥發生。Riechman SE等［11］選取153名（男性76名，女性77名）年齡在18－31歲的健康者為研究對象，進行持續10周的大強度抗阻力量訓練，觀察IL－15及其受體α在力量練習引起的肌肉肥大中的作用。研究發現只有在運動后即刻，血漿IL－15的水平顯著升高，但在其他時間點，IL－15的水平均沒有發生變化，結果提示，血漿IL－15與運動引起的肌肉肥大沒有顯著相關性，而IL－15的受體的基因多態性分析發現，IL－15受體α與運動誘導的肌肉肥大有相關性，提示IL－15／IL－15Rα系統在運動誘導的肌肉肥大中的作用還需要進一步研究來證實。

Dieli－Conwright CM等［12］對14名絕經婦女進行了10組、每組10次的最大強度離心收縮運動后4小時，肌肉活檢股外側肌，發現IL－15mRNA的表達顯著升高，提示有肌肉損傷發生。Nielsen AR等［13］在14名青年健康男性受試者上分別進行三角肌、股四頭肌和比目魚肌的肌肉活檢，觀察IL－15mRNA在不同肌纖維為主的骨骼肌中的分布，結果發現II型肌纖維為主的三角肌IL－15mRNA的表達是I型肌纖維為主的比目魚肌的2倍，但其蛋白表達無顯著區別。在對其中的8名平常無運動的受試者進行4組大強度的抗阻運動直至力竭后，分別于運動后6、24、48小時分別取股四頭肌測定IL－15的表達，在24小時后股四頭肌IL－15mRNA表達與運動前相比升高2倍，但骨骼肌中的蛋白表達、血漿IL－15的水平均無顯著改變，可見運動對血漿IL－15及骨骼肌IL－15的基因表達有促進作用。

3.3 運動下調IL－15的水平

Beavers KM等［14］對424名年齡在70～89歲的老年人進行了為期1年的中等強度運動干預，并分別測定了運動前、運動6個月后及運動1年后血液中多種炎癥因子的水平，發現運動干預使部分原先IL－15水平高于平均數的老人血漿IL－15水平顯著降低。Christiansen T等［15］以79名肥胖者為研究對象，分別進行12周的運動訓練、12周的飲食控制和12周的飲食＋運動訓練，觀察不同方式對血漿炎癥因子的影響，發現在第一組，受試者體重下降3.5公斤、后兩組體重下降12公斤，并且只有后兩組出現了血漿IL－15水平的顯著降低，其研究結果提示大于5%～7%的體重降低而非單純運動可能是IL－15水平降低的原因。

綜上所述，運動對IL－15的作用研究主要集中在兩個方面，一是將IL－15看為一種前炎癥因子，觀察運動對其的影響；二是將IL－15看為一種肌肉因子、一種促骨骼肌同化因子，觀察運動對它的影響。但不管其研究的目的何在，都表現為運動對IL－15的調節作用。但目前的研究結果也并不一致，可能是因為以下幾個原因：1）運動強度不一致：從上述報道可見，IL－15對大強度運動的反應更為顯著，而一些中小強度運動對其沒有作用；2）運動的方式不一致：現有文獻報道中的運動方式主要包括兩種，一為抗阻運動、二為跑臺運動，其中抗阻運動對IL－15的作用更為明顯；3）運動的時間不一致，有單次運動、有長期運動，但總的來看運動對IL－15的刺激效應是持續時間都很短暫。現有的研究還存在一些局限，比如幾乎所有研究都是對正常健康狀況下進行，而對于肥胖、肌肉萎縮、代謝綜合征等病理狀況時，運動對內源性的IL－15的影響、運動對IL－15受體的作用、運動對IL－15作用的可能機制等尚未見報道。

4 研究展望

IL－15是一種新的肌肉因子，產生于骨骼肌，通過血液循環作用于脂肪組織上的IL－15受體，調節脂肪組織的代謝，構成骨骼肌－脂肪內分泌軸（muscle to fat axis）；更有意義的是，IL－15對骨骼肌蛋白的積累有促進作用，對體脂的減少有加速作用，在肥胖的治療及骨骼肌萎縮的防治中均有至關重要的作用，而運動在肥胖和骨骼肌萎縮的防治上也有著積極的作用，其作用機制是否與IL－15有關，目前還未見報道。

脂肪組織和骨骼肌作為機體能量儲存和能量消耗的兩個最重要的組織，它們兩者之間的相互調節、相互制約對多種代謝性疾病的防治有著深遠的影響，而肌肉因子IL－15正是兩者對話的橋梁，是骨骼肌萎縮、肥胖防治的新靶點。運動對內源性IL－15的表達、對內源性IL－15功能的影響及其作用機制將成為今后研究的熱點。

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Exercise and Myokine Interleukin－15

CAI Xiaohong1，ZHANG Jing2，YANG Hongtao2
（1.Foundation Department，Sichuan Music College，Chengdu 610041，Sichuan，China；2.School of P.E.and Sports Science，Beijing Normal University，Beijing 100875，China）

Human skeletal muscle is an important endocrine organ，which is able to synthesize and secrete a variety of myokines.IL（interleukin）－15 is a novel myokine.IL－15 plays a role not only in skeletal muscle itself，contributes to muscle protein synthesis，and inhibits protein degradation，but also in the adipose tissue directly inhibits lipogenesis.IL－15 secreted by skeletal muscle is a new target in prevention and treatment of skeletal muscle wasting，obesity and other metabolic diseases.Although it has an important physiological role，limited data exist on the activity of IL－15 in response to exercise.The present review focuses on the physiological role of musclederived cytokine IL－15，and its regulation by exercise.

interleukin－15；exercise；myokine

G804.7

A

1004－0560（2011）03－0086－04

2010－11－17；

2011－02－13

蔡曉紅（1974－），女，副教授，碩士，主要研究方向為體育教學與體育健康促進。

喬艷春

體育教育訓練學