腦康通泰分散片的制備及溶出度測定*

王 維 ，李洪起 ，鄒俊忠 ，任曉文

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300193；3.天津藥物研究院，天津 300193；4.天津藥物研究院藥業有限責任公司，天津 300193）

腦康通泰分散片由銀杏葉、丹參、川芎等藥材組成，具有活血化瘀、通經活絡等功效，主要用于腦中風后遺癥，具有較好的療效。制成分散片后在水中能迅速崩解均勻分散，與普通片劑相比具有崩解迅速、吸收快、生物利用度高等特點，也可加水分散后沖服用或含于口中吞服、吮服，分散片兼有片劑和液體制劑的優點，尤其適合于老、幼及吞含藥物有困難的患者[1]，制備腦康通泰分散片具有臨床用藥順應性和市場開發前景，筆者對腦康通泰分散片的處方工藝進行研究并對其溶出度測定方法進行研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 ZRS-8G智能溶出試驗儀 (天津天大天發科技有限公司)，UV-2550紫外-可見分光光度計（日本島津），單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），ZB-1C智能崩解儀（天津大學精密儀器廠）。

1.2 試藥 磷酸氫鈣，連云港德邦化工有限公司；微晶纖維素，德國JRS公司；交聯聚維酮，德國JRS公司；二氧化硅，湖州展望化學藥業有限公司；硬脂酸鎂，營口奧達制藥有限公司。自制腦康通泰分散片（批號 20100701、20100702、20100703）；自制腦康通泰片（批號 20100710、20100711、20100712）、自制腦康通泰膠囊（批號 20100805、20100806、20100807）。

2 方法與結果

2.1 處方前研究 腦康通泰浸膏為淡褐色粉末，幾乎不溶于水和乙醇，略有吸潮。根據藥理實驗結果和擬定的臨床人用劑量確定制劑規格（標示量）為每片含腦康通泰浸膏200 mg。按照中國藥典對分散片的要求，筆者對處方篩選的原則以休止角、硬度、崩解時限、顆粒流動性等為指標考察處方。

2.2 處方篩選與制備工藝

2.2.1 處方篩選 根據分散片的常用處方并結合腦康通泰的特點及質量考核標準進行篩選[2-3]，處方篩選設計見表1。綜合考察分析，最終采用處方6。

表1 處方設計Tab.1 Formulation design

以R1為基礎處方，對崩解劑進行篩選得出交聯聚維酮為崩解劑優于羧甲基淀粉鈉，加入二氧化硅后片子的崩解速度大大提高，同時能夠使主料達到充分的分散作用。由于加入的輔料量比較大，片子外觀也不美觀，且片面有花斑，外觀不美觀。為了改變片面外觀、降低用量，對處方中的輔料進行調整，綜合物料流動性及崩解情況認為,處方6各個指標都達到分散片的要求。

2.2.2 制備工藝 將浸膏粉過80目篩，輔料過100目篩。先稱取處方量輔料混合均勻，加入腦康通泰浸膏粉充分混勻，用70%乙醇制軟材，24目篩制粒，55℃烘干2 h。將上述顆粒加入硬脂酸鎂、二氧化硅充分混勻，24目篩整粒，按標示量壓片。

2.3 優化處方的性質考察[4]片劑外觀：片表面色澤均勻、完整光潔、硬度適中。

崩解時限：取本品6片，置于崩解儀吊籃的玻璃管中，浸入1000 mL燒杯中，啟動儀器，各片均應在藥典規定時間內全部崩解。

分散均勻性：取本品2片，置于100 mL水中，充分攪拌分散均勻，3 min內顆粒能全部通過2號篩，符合中國藥典規定。

2.4 溶出度檢查[5]

2.4.1 溶出介質選擇 選擇了蒸餾水，0.1 mol/L的鹽酸溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖液進行比較實驗，結果見圖1。從圖1可見在蒸餾水，0.1 mol/L的鹽酸溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖液之間，在0～3 min內，3條曲線走勢相同，3 min以后系列3迅速提升易導致突釋；系列2上升速度最慢；系列1提升速度居中。比較而言，系列1提升速度居中且走勢平滑。最終采用900 mL蒸餾水為溶出介質，既經濟又方便。

2.4.2 波長選擇 取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于平均片質量），加蒸餾水900mL，水浴50℃加熱30 min，放冷，量取續濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。于紫外-可見分光光度計上在190～500 nm波長處掃描，結果最大吸收波長為270 nm。

取空白混合輔料500 mg，按上述方法操作，結果在270 nm處無吸收峰，陰性無干擾，故選用270 nm為測定波長。

2.4.3 百分之百釋放量的吸收度測定 取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于平均片質量），至900 mL三角量瓶中，加蒸餾水900 mL，水浴50℃加熱30 min，放冷，濾過，量取續濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。于270 nm波長處測定吸收度。

2.4.4 標準曲線制備 取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于平均片質量），至900 mL三角量瓶中，加蒸餾水900mL，水浴50℃加熱30min，放冷，濾過，將此時濾液指定為相當于溶出度的100%，再分別吸取 1、2、4、5、6、8mL 分別置于 10 mL量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，以蒸餾水為空白，分別于270 nm處測定吸收度。以相對標示量（%）為橫坐標，吸收度為縱坐標作圖，得標準曲線。吸收度在0.137～1.280之間呈良好的線性關系。標準曲線的回歸方程為Y^=0.012 7X+0.ue=1，相關系數r=0.9999。

2.4.5 溶液穩定性實驗 取20100701批樣品，依法操作，于室溫下分別取溶液兩份，在 0、15、30、45、60、90、120 min于270 nm處測定吸收度，吸光度無明顯變化。求得相對標準偏差（RSD）為0.21%，表明該溶液在2 h內穩定。

2.4.6 重復性實驗 取20100701批樣品，照《中國藥典》溶出度測定法，以900 mL水為溶出介質，選擇轉速為 100 r/min，依法操作，經 2、5、10、20、30、40、50和60 min時，取溶液8 mL，濾過，精密量取續濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。分別于270 nm波長處測定吸收度，計算每片的溶出度，按上述方法重復操作6次，結果顯示全溶出曲線均一性良好，RSD%均小于2%。

2.5 溶出度測定 由于中藥制劑化學成分的復雜性以及中國中藥制劑發展的特殊性，對中藥制劑中體外溶出度實驗的研究方法還不太成熟，國家藥品中還沒有收載含中藥溶出度檢查的項目。在研究過程中參照《中國藥典》溶出度測定法進行測定。根據腦康通泰分散片的特點，并查閱了大量文獻，確定以900 mL水為溶出介質，轉速為100 r/min，并且于270 nm波長處測定吸收度。此方法測定溶出度準確、可靠，能準確地反映該藥物的體內體外的相關性。

2.6 自制分散片與自制普通制劑溶出度對比 分別取自制腦康通泰片與自制腦康通泰膠囊，依照《中國藥典》溶出度測定法，以900 mL水為溶出介質，選擇轉速為 100 r/min，依法操作，經 10、20、30、40、50、60、90 和 120 min 時，取溶液 8 mL，濾過，精密量取續濾液5 mL，加蒸餾水稀釋至10 mL，搖勻。分別于270 nm波長處測定吸收度，計算溶出度，繪制溶出度-時間曲線圖與腦康通泰分散片的溶出曲線圖進行比較，結果表明分散片30 min溶出度達到75%以上，而同比片劑和膠囊劑只有30%，其溶出度明顯優于腦康通泰片與腦康通泰膠囊。結果見圖2。

3 討論

1）由于本品以中藥浸膏為原料，其黏度大、吸濕性強，故崩解時限的關鍵是選擇適合的崩解劑，本品處方以交聯聚維酮與二氧化硅為混合崩解劑，有效地增加了分散片的崩解性。

2）本實驗采用濕法制粒壓片法制備分散片，在制軟材步驟中黏合劑的選擇及用量起到重要作用，經過實驗篩選，30%的乙醇所制的軟材時有結塊，50%的乙醇略好，為了混合均勻，所以選擇70%的乙醇作黏合劑最好。

3）以確定的溶出度的測定方法，比較腦康通泰分散片與普通片，膠囊的溶出度，結果顯示分散片30 min溶出度達到75%以上，而同比普通片劑和膠囊劑只有30%，其溶出度明顯優于腦康通泰片與腦康通泰膠囊。

[1]馮耀榮，袁 強.中藥口服給藥新劑型研究進展[J].中華中醫藥學刊，2009，27（4）：793－795.

[2]吳培源，段 韻，朱祖馳.中藥分散片的處方設計與優選試驗[J].中國醫藥導報，2008，5（2）：44－46.

[3]楊心剛，段國豪，趙儀學.花紅分散片的制備工藝及質量控制[J].時珍國醫國藥，2008，19（5）：1208－1209.

[4]國家藥典委員會.中國藥典二部[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:附錄5.

[5]向 陽，黃志軍，熊富良，等.銀杏葉分散片的溶出度研究[J].藥物分析雜志，2010，30（8）：1428－1431.