含1,2,4-三唑和席夫堿的脫氧膽酸衍生物的微波合成與表征*

楊 潔，趙志剛，石治川，李曉蕊，彭勇樂

(西南民族大學 化學與環境保護工程學院，四川 成都 610041)

近年來對膽汁酸結構的修飾受到越來越多科學家的關注，膽汁酸衍生物在離子轉運[1]、抗菌[2]、抗腫瘤[3]、抗HIV[4]等領域有較好的應用。

1,2,4-三唑類化合物具有廣譜生物活性，如抗菌[5]、消炎[6]、鎮痛[7]、抗腫瘤[8]、抗HIV[9]、抗氧化[10]、殺蟲[11]等，并且毒性較低，殘留時間短，具有良好的應用前景。1,2,4-三唑類雜環席夫堿具有良好的配位能力，不僅能與過渡金屬形成復雜的配位化合物[12]，而且還能發生許多新穎的化學反應，生成的化合物多具有強的生物活性[13,14]。

將具有不同生物活性的官能團在同一分子中聚集，實現活性的疊加，是開發新的具有高效，廣譜活性的新化合物的有效方法。本課題組[15，16]已經合成了一系列含1,2,4-三唑、席夫堿的石膽酸衍生物，初步的生物活性測試結果表明，部分目標化合物具有明顯的殺菌活性。本文在此基礎上，將含有不同取代基團的1,2,4-三唑(4a～4l)引入脫氧膽酸中，采用微波合成技術，合成一系列新的含1,2,4-三唑和席夫堿的脫氧膽酸衍生物(7a～7l，Scheme 1)。實驗結果表明該方法不僅縮短了反應時間，而且提高了產率，是合成該類化合物的一種高效手段。

CompabcdefRC6H5-3-MeC6H4-4-MeC6H4-2-MeOC6H4-4-MeOC6H4-2-EtOC6H4-CompghijklR4-FC6H4-3-ClC6H4-4-ClC6H4-4-BrC6H4-4-PhC6H4-1-naphthyl

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數字顯微熔點儀(溫度計未校正)；WZZ-2B型自動旋光儀；Varian INOVA-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標)；PERKIN-ELMER1700型紅外光譜儀；FINNIGAN-LCQ型質譜儀；Carlo-Erba-1106型元素分析儀；XH-100A型微波反應器(100 W～1000 W)。

水合肼，85%；脫氧膽酸甲酯(5)按文獻[16]方法合成；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1．2 合成

(1)3a～3l的合成

在圓底燒瓶中加入取代苯甲酸1.0 mmol，無水乙醇5.0 mL及催化劑二氯亞砜0.2 mL,攪拌使其溶解后置微波爐中，于150 W微波輻射4 min制得取代苯甲酸乙酯1a～1l。減壓蒸去多余的溶劑，殘余物加85%水合肼1.5 mL,于300 W微波輻射1 min。冷卻至室溫，靜置析晶，過濾，濾餅干燥后用無水乙醇重結晶得白色或黃色固體取代苯甲酰肼(2a～2l)。

在三頸瓶中加入KOH 1.5 mmol，無水乙醇7 mL及2a～2l1.0 mmol，攪拌使完全溶解;緩慢滴加CS21.5 mmol至H2S氣體完全放出，減壓濃縮得白色或黃色固體N2-硫代甲酸鉀甲?；?取代苯甲酰肼(3a～3l)。

(2)4a～4l的合成

在圓底燒瓶中加入3a～3l1 mmol和85%水合肼1．0 mL，混合均勻后置微波爐中,于300 W微波輻射5 min。冷卻至室溫,倒入冰水中，用稀鹽酸調至弱酸性，析出固體，過濾，濾餅干燥后用無水乙醇重結晶得白色或黃色固體4a～4l，產率86%～91%。

(3)6的合成

(4)7a～7l的微波合成

在反應瓶中加入4a～4l(0.25 mmol)，60.25 mmol及冰乙酸1．0 mL,混合均勻后置微波爐中，于300 W輻射6 min～9 min(TLC監測)。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑后加入適量乙酸乙酯溶解，加入石油醚析出白色絮狀固體，抽濾，濾餅干燥后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酰乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1．0∶1.5～1．0∶2．0]純化得白色固體7a～7l。

(5)7a～7l的常規合成

在圓底燒瓶中加入4a～4l0.25 mmol，60.25 mmol及冰乙酸3 mL，攪拌下回流反應8 h～10 h(TLC監測)。后處理同上制得7a～7l。

2 結果與討論

2．1 7a～7l的實驗結果與表征

在7的1H NMR譜圖中，顯示了膽甾18-，19-和21-甲基的特征吸收峰，苯環H的δ在8.15～7.05，同時NH2的信號峰(6.20～5.79)消失，證明席夫堿結構已經生成。此外，三唑環上NH的質子的吸收δ在14.00左右，這是由于該質子處于硫羰基和唑環的影響下的去屏蔽區，所以δ明顯向低場位移，據此可以斷定硫原子是以硫酮形式而不是以巰基形式存在。

在7的IR圖譜中，NH2的吸收峰(3 310 cm-1～3 250 cm-1)消失，進一步說明席夫堿結構已經生成；3 252 cm-1～3 102 cm-1的中強吸收峰歸屬νNH，1 380 cm-1的中強吸收峰歸屬νC=S，再次表明7都是以硫酮形式存在，該結果與氫譜相吻合。苯環的骨架振動吸收出現在1 600 cm-1和1 500 cm-1附近,νC=N也在1 600 cm-1附近出現,1 250 cm-1附近的吸收峰歸屬νN-N=C，這些吸收峰的存在表明三唑結構的存在。在1 704 cm-1左右的強吸收峰被認為是12-羰基，由于18-甲基的影響，12-羰基碳的空間位阻較大，不利于氨基的進攻，所以氨基優先進攻3-碳，主要得到3-碳反應的產物。同時計算機模擬發現，將三唑結構引入12-碳時，膽甾的剛性骨架發生嚴重的扭曲變形，而與3-碳反應時膽甾的結構沒有變化，進一步說明了反應只發生在3-碳。

從7的質譜數據研究發現，它們均有很強的分子離子峰，且與分子結構相吻合；元素分析結果表明，所有化合物的組成與其實驗式相符。

綜上所述，7a～7l所有光譜和元素分析數據與其結構式符合，表明所合成的化合物的結構與Scheme 1預期相符。7a～7l的實驗結果，元素分析和ESI-MS數據見表1；1H NMR和IR數據見表2。

表1 7的實驗結果，元素分析和ESI-MS數據

表2 7的1H NMR和IR數據

續表2

2．2 微波合成法與常規合成法對比

7的微波合成法與常規合成法的實驗結果見表3。由表3可以看出，同常規法相比，微波法具有以下優點：(1) 大大縮短了反應時間，從常規所需的480 min～600 min縮短到6 min～9 min,加快了60～80倍;(2)收率大幅度提高，從48%～65%提高到85%～95%。在冰乙酸做溶劑條件下，微波輻射加熱法是安全、快速、高產率的合成含1,2,4-三唑和席夫堿的脫氧膽酸衍生物的有效方法。

表3 7的微波合成法與常規合成法對比較

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