甘草次酸衍生物的合成*

雍建平

(寧夏醫科大學 公共衛生學院，寧夏 銀川 750004)

甘草次酸(1)是甘草中的活性成分之一，具有廣泛的藥理活性，其衍生物具有抗炎、鎮痛[1～3]、抗潰瘍[4]、抗過敏、抗癌[5]、抗艾滋病毒[6]、抗乙肝病毒等活性。但1與腎上腺皮質激素化學結構部分相近，臨床上大量使用時常伴有激素類藥物的副作用(假醛固酮增多癥)。 Pfizer公司[7]研究成果表明，4-取代哌嗪-11-脫氧甘草次酸酰胺衍生物具有較強的抗胃、腸潰瘍等活性，藥理研究表明該類化合物幾乎無假醛固酮副作用，臨床上用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。

1與抗炎、抗病毒、抗癌類藥物結合，具有協同增效作用[6]。本文以1為原料，合成了11-脫氧甘草次酸(2)；將環己胺,芐胺和撲熱息痛引入1或2，合成了其酰胺衍生物3a～3c或4a(Scheme 1)，以期實現活性疊加或協同功效。3和4的結構經1H NMR，IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數字顯微熔點儀；Varian Inova-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Shimadzu FT-IR-8400S型傅立葉變換紅外光譜儀。

1，純度98%，山東曙光植物制品有限公司； 2參考文獻[8]方法合成；N,N′-二環己基碳二酰亞胺(DCC)，4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)，1-羥基苯并三唑(HOBt)，分析純，上海潤潔化學試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純；乙腈使用前經無水處理；所有反應均在氮氣保護下進行；實驗用水為去離子水。

1．2 合成

(1)3a,3b和4a的合成(以3a為例)

Scheme1

在反應瓶中加入1 240 mg(0.5 mmol)，DCC 113 mg(0.55 mmol)，HOBt 74 mg(0.55 mmol)及乙腈8 mL，攪拌使其溶解;冰浴冷卻下反應30 min后緩慢滴加環己胺54 mg(0.55 mmol )和DMAP 73 mg(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液,滴畢，反應30 min。自然升至室溫，繼續反應至終點(TLC跟蹤)。減壓濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1～2∶1]分離得3a。

用類似的方法合成3b； 用2替代1，用類似的方法合成4a。

3a： 白色固體,收率58.4%, m.p.150 ℃～151 ℃；1H NMRδ: 0.81(s, 3H, CH3), 0.86(s, 3H, CH3), 0.88(s, 3H, CH3), 1.13(s, 3H, CH3), 1.14(s, 6H, CH3), 1.33(s, 3H, CH3), 1.37～2.77(m, 32H), 3.21～3.25(m, 1H, OH), 3.81(m, 1H, 3-H), 5.44(d,J=8.1 Hz, 1H, NH), 5.63(s, 1H, △12-H); IRν: 3 446(NH), 3 385(OH), 2 950, 1 652(C=O),1 646(HN-C=O), 1 386, 1 363, 1 326, 1 280, 1 255, 1 326, 1 280, 1 255 cm-1; MSm/z(%): 552.7{[M+1]+, 78}, 569.7{[M+18]+, 100}, 574.7{[M+23]+, 10}。

3b： 白色固體,收率62.85%，m.p.156 ℃～158 ℃；1H NMRδ: 0.79(s, 6H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.11(s, 6H, CH3), 1.15(s, 3H, CH3), 1.35(s, 3H, CH3), 1.40～2.79(m, 21H), 3.18～3.24(brs, 1H, OH), 3.47(m, 1H, 3-H), 4.45～4.48(m, 2H, PhCH2), 5.56(s, 1H, △12-H), 5.91(brs, 1H, NH), 7.28～7.34(m, 5H, PhH); IRν： 3 327(OH, NH), 2 927～2 850, 1 703(C=O), 1 625(11-C=O), 1 573, 1 535, 1 477, 1 464, 1 387, 1 268, 1 244, 1 193, 891 cm-1; GC-MSm/z(%): 91{[Ph-CH2]+, 100}, 135(35), 189(15), 216(10), 272(5), 303(10), 304(8), 392(10), 392(10), 560{[M+1]+, 25}, 559{[M]+, 50}。

4a： 白色固體,收率58.43%, m.p.79 ℃～82 ℃；1H NMRδ: 0.77(s, 3H, CH3), 0.81(s, 3H, CH3), 0.89(s, 3H, CH3), 0.93(s, 3H, CH3), 0.97(s, 3H, CH3), 1.06(s, 3H, CH3), 1.12(s, 3H, CH3), 1.16～2.73 (m, 34H), 3.22(m, 1H, OH), 3.85(m, 1H, 3-H), 5.21(t,J=3.46 Hz, 1H, △12-H), 5.45(d,J=8.0 Hz, 1H, NH); IRν: 3 434(NH), 3 358(OH), 2 928, 1 637(HN-C=O), 1 386, 1 363, 1 326, 1 280, 1 255 cm-1; ESI-MSm/z(%): 538.8{[M+1]+, 85), 555.8{[M+18]+, 100}, 560.8{[M+23]+, 18}。

(2) 3c的合成

在反應瓶中加入2 240 mg(0.5 mmol), DCC 113 mg(0.55 mmol)及乙腈5 mL，攪拌使其溶解;冰浴下反應30 min后滴加DMAP 73 mg(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液，滴畢,反應30 min;滴加撲熱息痛91 mg(0.6 mmol)的乙腈(5 mL)溶液,滴畢,反應30 min。自然升至室溫，繼續反應至終點。減壓濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑：A)分離得淺黃色固體3c,收率77.1%, m.p.213 ℃～214 ℃；1H NMR(DMSO-d6) δ： 0.69(s, 3H, CH3), 0.87(s, 3H, CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.03(s, 6H, CH3), 1.07(s, 3H, CH3), 1.08(s, 3H, CH3), 1.09～2.50(m, 19H), 2.54(s, 3H, COCH3), 3.03(m, 1H, OH), 4.29(m, 1H, 3-H), 5.57(s, 1H, △12-H), 7.42～7.44(d,J=8．0 Hz, 2H, PhH), 7.71～7.74(d,J=12．0 Hz, 2H, PhH), 7.99(s, 1H, NH); IRν： 3 236(OH，NH), 2 927～2 850, 1 793(C=O), 1 654(C11=O), 1 625(O=CNH，NHC=O), 1 575, 1 386, 1 363, 1 326, 1 270, 1 244, 750 cm-1; MSm/z: 604.5{[M+1]+, 70}, 621.3{[M+18]+, 100}, 626.6{[M+23]+, 56}。

2 結果與討論

本文按前期[9]合成酰胺的方法合成了甘草次酸酰胺衍生物3a,3b和4a，同時將具有鎮痛活性的藥物分子撲熱息痛引入甘草次酸，合成了其酯類化合物3c，以發揮其互補、協同或增效作用，本研究豐富了甘草次酸類化合物的種類。

在3b的GC-MS分析中，除了準分子離子峰【560{[M+1]+, 25}，559{[M]+, 50}】外，還給出了豐富的碎片信息峰【91{[PhCH2]+, 100}, 135(35), 189(15), 216(10), 272(5), 303(10), 304(8), 392(10)】。從這些碎片信息對3b的裂解過程給出了個合理的解釋，其裂解過程與甘草次酸衍生物的裂解過程[10]一致。

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