新型4-N-(二茂鐵亞甲基)-6-甲硫基-3-乙基-3-己醇手性配體的合成*

趙文獻，胡春華，劉 念，雷曉明，陳東麗

(1.商丘師范學(xué)院 化學(xué)系 商丘師范學(xué)院有機新材料合成重點實驗室，河南 商丘 476000；2.鄭州大學(xué) 化學(xué)系，河南 鄭州 450052)

新型手性配體的設(shè)計和合成是近年來手性合成的研究熱點和重點領(lǐng)域,也是探索高活性和高選擇性不對稱催化反應(yīng)的迫切要求。由于二茂鐵(FcH)較大的體積和特殊的電子效應(yīng),含二茂鐵基的氨基醇配體往往具有較好的催化活性[1～5]。硫作為配體骨架上的雜原子,與氧、氮原子相比,由于是軟堿,對過渡金屬離子和重金屬離子有特異的絡(luò)合作用。在過去的20年里,含硫手性配體作為不對稱反應(yīng)的催化劑得到了較快發(fā)展[6]。目前,含硫手性配體[7]主要包括氨基硫醇類、氨基二硫化物類、硫代磷酰胺類、磺酰氨基醇類及磺酰胺類等,它們都是不對稱加成反應(yīng)的有效配體。但是有關(guān)含硫的手性β-氨基醇配體的報道大都是從天然的L-半胱氨酸制備而來[8,9],而以L-甲硫氨酸(1)為手性源的手性配體的合成與應(yīng)用研究的報道為數(shù)不多。Brunet小組[10]從1制備的含嗎啉骨架的β-氨基醇配體(Ⅰ，Chart 1)在催化二乙基鋅對苯甲醛的反應(yīng)中取得了較好的ee值;Martens小組[11]合成的配體(Ⅱ, Chart 1)在催化二乙基鋅對苯甲醛的反應(yīng)中也取得了優(yōu)秀的ee值;Lüdtke小組[12]最近合成的以1為骨架的脯氨酰胺(Ⅲ，Chart 1)在有機小分子催化的不對稱Aldol反應(yīng)中也表現(xiàn)非凡。與含膦衍生物相比,含硫化合物不僅容易獲得,而且具有高度的穩(wěn)定性,易于存儲與處理。

Chart1

Scheme1

本文以含一個手性中心的1為起始原料，與氯化亞砜和無水甲醇溶液于-10 ℃反應(yīng)得L-甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽(2)； 2不純化,在堿性條件下與二茂鐵甲醛(FcCHO)縮合生成亞胺3； 3不分離,直接被硼氫化鈉還原成4； 4在無水THF中與乙基格氏試劑反應(yīng),合成了一種新型的含硫配位原子和二茂鐵基的β-氨基醇手性配體——4-N-(二茂鐵亞甲基)-6-甲硫基-3-乙基-3-己醇(5，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR及HR-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Perkin Elmer 341型旋光儀(測定溫度20 ℃)； Bruker DPX-400(400 MHz)型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Perkin Elmer FT-IR 1750型紅外光譜儀(KBr壓片)；Waters Q-TofmicroTM型高分辨質(zhì)譜儀(MeOH為溶劑)。

所用試劑均為分析純；無水溶劑按標(biāo)準(zhǔn)方法純化。

1．2 合成

(1) 2的合成

在三口瓶中加入無水甲醇150 mL,冰鹽浴冷卻至-10 ℃以下,氮氣保護，攪拌下滴加新蒸的SOCl225 mL(控溫在0 ℃以下),滴畢,于室溫反應(yīng)10 h。加入1 10 g(67.02 mmol),回流反應(yīng)7 h；冷卻,減壓蒸出過量SOCl2和甲醇得白色固體2 11.0 g(不純化，直接用于下一步反應(yīng))。

(2)N-二茂鐵亞甲基甲硫氨酸甲酯(4)的合成

(3) 5的合成

2 結(jié)果與討論

1價廉易得,是較為理想的手性源試劑。1經(jīng)酯化、縮合、還原氨化后與格氏試劑反應(yīng)生成含硫二茂鐵基β-氨基醇配體(5)。硫原子具有多種化學(xué)價態(tài)且能夠以硫醇、硫醚、二硫代酯、硫代酰胺、亞砜、亞硫酰基、硫代羰基、硫脲及氨磺酰等不同的組成和形式被引入到手性配體分子中,因此對配體5中的硫原子還能通過不對稱氧化(Kagan試劑)形成手性亞砜,還可以有望改造為多雜原子,多手性中心配體。

在2的合成中，溫度對反應(yīng)影響較大。滴加SOCl2過程中溫度高于0 ℃時,SOCl2會分解，影響反應(yīng)的產(chǎn)率。酯化生成的水使SOCl2分解為亞硫酸和鹽酸,用于與1的氨基成鹽。

2與FcCHO縮合生成的亞胺3不穩(wěn)定,易分解為胺和FcCHO(可逆反應(yīng)),故不易對其進行提純。在3合成4的還原反應(yīng)中,為便于跟蹤反應(yīng),應(yīng)在加入NaBH4前,在色譜板上留下原料對比點,以便及時檢測該反應(yīng)進行的進程。另外,硼氫化鈉應(yīng)分次加入,避免反應(yīng)過于劇烈而發(fā)生沖料。

由1到4的“一鍋煮”合成法,既簡化了操作,也有效地提高了產(chǎn)率。在4合成5的反應(yīng)中，體系須保持無水和低溫。

3 結(jié)論

本文成功地將價廉易得的L-甲硫氨酸與剛性大體積的二茂鐵基鏈接起來,構(gòu)筑了這種新型剛性骨架的含硫、氮、氧等硬軟性不同配位原子的多齒手性配體,使含硫手性配體的合成規(guī)模化。該方法要比配體Ⅰ～Ⅲ的合成步驟短、產(chǎn)率高、操作簡便。由于二茂鐵較大的體積和特殊的電子效應(yīng),含二茂鐵基的氨基醇配體往往給出較好的催化效果。該配體在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用正在進一步考察之中。

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