新型AMPA受體非競爭性拮抗劑的合成*

李 磊, 王軍軍, 葛 敏

(南京工業大學 生物與制藥工程學院 材料化學工程國家重點實驗室,江蘇 南京 210009)

機體的神經損傷以及異常都與體內AMPA受體的過量激活有直接聯系[1],AMPA受體非競爭性抑制劑[2]可以防止AMPA受體過度激活而導致的各種神經性病變，尤其在抗癲癇藥物中，有很好的應用前景。其中GYKI 53405已經被禮來制藥公司作為LY 300164選入候選藥物，并且已經進入臨床Ⅱ期研究階段[2]。

關于新型AMPA受體非競爭性拮抗劑1-(3-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,5-二氫-2,3-苯并二氮雜卓-4-酮(1)的合成方法[3，4]鮮有報道。本文改進合成1的文獻方法[4]，以3,4-二甲氧基苯乙酸(2)和間氯苯甲酸為原料，經過3步反應合成了1(Scheme 1),其結構經1H NMR和MS表征。

改進方法避免了使用毒性較大的SnCl4,用正丁醇代替乙醇作溶劑，反應條件溫和，總收率(36.9%)較文獻值(27.4%[4])明顯提高。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker DRX300/500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；API2000型LC/MS/MS液相色譜-質譜聯用儀。

所用試劑均為化學純。

1．2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(3)的合成[5]

在三頸瓶中加入220.0 g(102 mmol)的無水甲醇(204 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下滴加氯化亞砜11.98 mL(5 min),滴畢，回流反應約4 h[TLC跟蹤，展開劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶3]。于35 ℃旋干溶劑，殘余物用CH2Cl2(150 mL)溶解，依次用水(2×50 mL),飽和NaHCO3溶液(2×50 mL)，飽和NaCl溶液(50 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得黃色油狀液體319.1 g,產率88%;1H NMRδ: 6.51～6.54(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.54(s, 2H)。

(2) 6-(3-氯苯甲?；?-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(4)的合成[6]

將312.7 g(61 mmol),間氯苯甲酸16.9 g(121 mmol)放入梨形瓶中經甲苯帶干，轉移至三頸瓶中，加入1,2-二氯乙烷303 mL, P2O586.1 g(607 mmol),攪拌下于室溫反應(TLC跟蹤，展開劑：A=3∶17)。倒入冰水(300 mL)中淬滅10 min，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%NaOH溶液(2×50 mL)，飽和NaCl溶液(2×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋干，殘余物經柱層析(洗脫劑:A=3∶17)分離得淡黃色固體410.2 g,產率60%;1H NMRδ: 7.26～7.73(m, 4H), 6.90(s,1H), 6.85(s,1H), 3.96(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.62(s, 3H)。

(3) 1的合成[7]

在單頸瓶中加入4 11.9 g(34 mmol),正丁醇170 mL,水合肼8.37 mL, 6 mol·L-1鹽酸8.53 mL,氮氣保護下回流反應24 h(TLC跟蹤,洗脫劑:A=1∶1))。冷卻至室溫，用2 mol·L-1鹽酸調至弱酸性，攪拌5 min;抽濾，濾餅經H2O(10 mL)沖洗后在EtOH(30 mL)中回流1 h;冷卻至室溫，抽濾，濾餅用EtOH(10 mL)沖洗、干燥得淡黃色粉末1 8.4 g,產率75%;1H NMRδ: 8.43(s, 1H), 7.26～7.67(m, 4H), 6.85(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.11(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.64(s, 2H)。

2 結果與討論

合成3和4都必須無水操作，以免影響產率;合成1時，水合肼用量5 eq.，正丁醇作溶劑，反應時間大于24 h，產率最高。后處理在EtOH中回流之步驟不可省略，否則會影響純度。

[1] Alba Chimirri, Giovambattista. 1-Aryl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones:Novel AMPA Receptor Antagonists[J].J Med Chem,1997,40(8):1258-1269.

[2] Maria Zappala, Alessia Pellicano. New 7,8-ethylenedioxy-2,3-benzodiazepines as noncopetitive AMPA receptor antagonists[J].Bio Med Chem letter,2006,16(1):167-170.

[3] Francesca Bevacqua, Andrea Basso. Solid-phase Friedel-Crafts acylation on polystyrene resins-synthesis of antiepiletic 1-aryl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones[J].Tetrahedron Letters,2001,42(43):7683-7685.

[4] Bourguignon, Jean-Jacques. Preparation of benzodiazepinones as cyclic nucleotide phosph-odiesterase(particularly PDE4) inhibiors useful as antiinflammatories[P].WO 2 002 098 865,2002.

[5] Stearman, Wilonson. Conjugate addition-dipolar cyclo addition cascade for the synthesis of benzo[a]quinolizine and Indolo[a]quinolizine scaffolds:Application to the total synthesis of yohimbenone[J].Journal of Organic Chemistry,2009,74(9):3491-3499.

[6] Nicola Micale, Simona Colleoni. Structure-activity stu dy of 2,3-benzodiazepin-4-ones noncompetitive AMPAR antagonists: Identification of the 1-(4-amino-3-methypenyl)-3,5-dihydro-7,8-ethylenedioxy-4H-2,3-benzodiazepin-4-one as neuroprotective agent[J].Bio Med Chem,2008,16(5):2200-2211.

[7] Bernd Elger, Matthias Schneider. Optimized syntheisi of AMPA receptor antagonist ZK 187638 and neurobehavioral activity in a mouse model of neuronal ceroid lipofuscinosis[J].Chem Med Chem,2006,1(11):1142-1148.