聯二萘酚衍生手性二胺催化的不對稱Aldol反應*

張義斌， 倪承燕， 劉全忠

(西華師范大學 化學化工學院，四川 南充 637002)

Aldol反應是形成碳-碳鍵的重要反應[1]，在有機合成中占有非常重要的地位。自從List等[2]發現脯氨酸催化的Aldol反應以來，有機小分子催化的不對Aldol反應以原子經濟和條件溫和而受到廣泛關注,并取得了令人矚目的進展[3]。2007年程津培等[4]發現具有一級-三級胺結構的手性胺能有效催化醛與酮之間的Aldol反應；2008年馮小明等[5]發展了一類新的手性二胺催化劑，在催化Aldol種具有非常好的反應活性和立體選擇性。在此基礎了，我們[6]以聯二萘酚為原料合成了一類性能優良的手性二胺催化劑。

Aldol反應盡管取得了極大的成功，但其底物僅限于丙酮等脂肪酮，芳酮如苯乙酮作為Aldol反應的底物仍然少見報道，因此研究Aldol反應使其具有良好的底物使用范圍仍然具有重要的意義。我們設想手性二胺催化劑也許能催化苯乙酮的不對稱Aldol反應。

有機化合物中氟原子取代后其物理化學性質有明顯變化，往往具有獨特的生物活性[7，8]。本文以手性胺2a～2j(Chart 1)和手性磷酸3a～3i(Chart 2)為催化劑，考察芳基甲基酮(1a～1f)與三氟甲基酮酸酯的不對稱Aldol反應(Scheme 1)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

PolAAr 3000型自動旋光儀；Bruker ADVANCE-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)； Shimadzu SPD-20A型高效液相色譜儀[檢測波長254 nm， 手性柱AD-H柱和OJ-H 柱， 流動相：V(正己烷)∶V(異丙醇)=8∶2，流速1.0 mL·min-1]。

Chart 1

2a～2g[6], 3a～3i[9]按文獻方法制備；三氟丙酮酸脂，Alfa公司；1a～1f，成都科龍化工；其余試劑均為分析純。

1．2 4的合成(以4a)為例

在干燥試管中加入1a0.2 mmol和三氟丙酮酸脂0.1 mmol，攪拌下加入2 0.01 mmol和3 0.01 mmol； N2氣保護，注入純化的CH2Cl21 mL，冰水浴冷卻下反應96 h。經柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1]分離得白色固體4a。

用類似方法合成白色固體4b～4f。

4a:1HNMRδ: 3.72(d,J=17.6 Hz, 1H), 3.78(d,J=17.6 Hz, 1H), 3.92(m, 3H), 7.50(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.61～7.65(m, 1H), 7.94(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 40.65, 54.10, 75.28(q,J=29.3 Hz), 123.10(q,J=284 Hz), 127.39, 128.35, 133.99, 135.70, 169.35, 194.78; tmajor=12.07 min, tminor=19.32 min。

Chart2

Scheme1

4b:1H NMRδ: 3.66(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.72(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.89(s, 3H)， 3.91(s, 3H)， 6.95(d,J=8.8 Hz, 2H)， 7.92(d,J=8.8 Hz, 2H)；13C NMRδ: 40.25,54.01, 55.45, 75.39(q,J=29.3 Hz), 113.89, 123.10(q,J=284 Hz), 127.44, 130.47, 164.20, 169.42, 193.32; tmajor=20.10 min, tminor=34.39 min。

4c:1H NMRδ: 3.73(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.82(d,J=17.6 Hz, 1H) 3.94(s, 3 H)， 8.11(d,J=9.2 Hz， 2H)， 8.35(d,J=9.2 Hz, 2H)；13C NMRδ: 41.04, 54.32, 74.97(q,J=29.3 Hz), 123.20(q,J=284 Hz), 123.96, 129.17, 140.03, 150.76, 168.95, 193.17; tmajor=13.29 min, tminor=19.65 min。

4d:1H NMRδ: 3.66(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.73(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.92(s, 3H)， 7.64(d,J=8.8 Hz, 2H)， 7.80(d,J=8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 40.55, 54.17(q,J=29.3 Hz), 75.15, 123.00(q,J=284 Hz), 129.37, 129.52, 132.10, 134.44, 169.20, 193.73; tmajor=13.56 min, tminor=24.60 min。

4e：1H NMRδ: 3.67(d,J=17.6 Hz， 1H)， 3.74(d,J=17.6 Hz， 1H)， 3.91(s, 3H)， 7.15～7.20(m, 2H)， 7.96～8.00(m, 2H);13C NMRδ: 40.53, 54.10(q,J=29.3 Hz), 74.90, 116.40, 123.00(q,J=284 Hz), 130.82, 133.20, 166.19, 160.24, 193.16； tmajor=12.00 min, tminor=17.50 min。

4f：1H NMRδ: 3.66(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.74(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.92(s, 3H)， 7.47(d,J=8.8 Hz, 2H) 7.88(d,J=8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 40.57, 54.17(q,J=29.3 Hz), 75.10, 123.00(q,J=284 Hz), 129.10, 129.46, 134.04, 140.61, 169.20, 193.53; tmajor=12.60 min, tminor=19.33 min。

2 結果與討論

2．1 催化劑的催化活性

(1) 2的催化活性

在25 ℃反應，其余反應條件同1.2,考察2在三氟乙酸(TFA)存在下催化1a與三氟丙酮酸酯的Aldol反應,結果見表1。由表1可以看出，2a的催化活性最高，說明S-構型聯二萘酚衍生出來的催化劑兩個手性中心更匹配；但當聯二萘酚上有取代基(2c～2e)時，產物的ee值降低,說明空間位阻太大，阻礙了反應的進行。

表1 手性胺2的催化活性*

*以苯乙酮為溶劑，于25 ℃反應96 h, 2和TFA用量均為10 mol%,其余反應條件同1．2；ee值由HPLC測定

表2 酸的催化活性*

*2a和3用量均為10 mol%,其余同表1

表3 手性磷酸3的催化活性*

*以二氯甲烷為溶劑，于0 ℃反應96 h,其余同表1

(2) 3的催化活性

以2a為手性胺，25 ℃反應，其余反應條件同1．2，考察有機酸和3催化1與三氟丙酮酸甲酯的Aldol反應，結果分別見表2和表3。從表2可見，R-構型的聯二萘酚衍生的手性磷酸3比其余有機酸能取得比較好的催化效果。從表3可見，酸的空間位阻對反應有較大的影響，以3f為酸催化劑可以有效提高產物的ee值；用空間位阻較大的3h為酸催化劑，則產物的ee值降低。

表4 溶劑和反應溫度對Aldol反應的影響*

*2a和3f用量均為10 mol%,其余同表1

2．2 溶劑和反應溫度對反應的影響

以2a和3f為催化劑，其余反應條件同1．2，考察溶劑和反應溫度對Aldol反應的影響，結果見表4。由表4可見，溶劑對反應的產率和對應選擇性有很大的影響。在0 ℃和二氯甲烷條件下反應最佳。由于反應物在甲醇、乙醚、四氫呋喃等溶劑中的溶解性欠佳，致使產物的產率和ee值都大大降低。溫度的降低對反應的ee值沒有明顯變化，但延長反應時間產率則明顯降低。

2．3 催化劑的用量對反應的影響

表5 手性胺和手性磷酸用量對Aldol反應的影響*

*二氯甲烷為溶劑，于0 ℃反應96 h,其余同表1

二氯甲烷為溶劑，于0 ℃反應96 h,其余反應條件同1.2,考察2a和3f用量對Aldol反應的影響，結果見表5。由表5可見，3f用量的改變不能有效的提高產物的ee值，當其用量從5 mol%提高至10 mol%時，對映選擇性從62%提高到73%；進一步提高至20%時，ee值沒有改變。增加2a用量對反應的影響也不大。

綜上所述，Aldol的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，3f10 mol%，2a10mol%，于0 ℃反應96 h。

2．4 最佳反應條件下的擴展試驗

在最佳條件下考察了不同取代基的苯乙酮(1a～1g)與三氟丙酮酸甲酯的反應，結果見表6。 由表6可見，取代基為供電子效應基團(1b)時，反應的產率和收率都降低；取代基為羥基(1g)時， 反應沒有能夠發生；當取代基為吸電子基團的時候，反應產物的對應選擇性和產率都比較相近，沒有發生很大的改變。

表6 擴展實驗結果*

*二氯甲烷為溶劑，3f10 mol%，2a10mol%，于0 ℃反應96 h；a為AS柱，其余為OJ-H柱;bc0.5, CHCl3

3 結論

以手性二胺和手性磷酸成功的催化了苯乙酮和三氟丙酮酸甲酯的反應，并合成了一系列的衍生產物，取得了比較理想的結果，為制備具有光學活性的芳香族含氟化合物提供了一個較好的方法。

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