新型可降解生物醫用鎂合金JDBM的研究進展

袁廣銀，章曉波，牛佳林，陶海榮，陳道運，何耀華，蔣 垚，丁文江

(1. 上海交通大學 材料科學與工程學院 輕合金精密成型國家工程研究中心，上海 200240；2. 上海交通大學 附屬第三人民醫院骨科，上海 201900；3. 上海交通大學 附屬第六人民醫院骨科，上海 200233)

新型可降解生物醫用鎂合金JDBM的研究進展

袁廣銀1，章曉波1，牛佳林1，陶海榮2，陳道運3，何耀華3，蔣 垚3，丁文江1

(1. 上海交通大學 材料科學與工程學院 輕合金精密成型國家工程研究中心，上海 200240；2. 上海交通大學 附屬第三人民醫院骨科，上海 201900；3. 上海交通大學 附屬第六人民醫院骨科，上海 200233)

鎂合金因具有與人體骨頭接近的密度和彈性模量、高比強度和比剛度、生物可降解性以及生物相容性等優點，近10年來國內外研究人員對其應用于骨內植物、骨組織工程支架和心血管支架等領域進行了廣泛的研究。然而，目前大多數研究均以現有商用鎂合金為對象，如含Al元素的AZ31、AZ91以及含重稀土元素的WE43等，并未考慮到作為生物材料的安全性等問題。本文作者闡述鎂合金作為生物醫用材料的優勢、面臨的挑戰以及應對策略；重點介紹上海交通大學輕合金精密成型國家工程研究中心近年來圍繞自行研發的新型生物醫用鎂合金JDBM開展的研究工作；最后展望可降解生物醫用鎂合金的應用前景和發展方向。

可降解生物醫用鎂合金；骨內植物；心血管支架；生物相容性；生物降解性能

從21世紀初開始，以生物可降解鎂合金為主要代表的具有生物可降解特性的新一代醫用金屬材料的研究發展迅速，受到了人們的特別關注[1-2]。這類新型醫用金屬材料改變人們通常將金屬植入材料作為生物惰性材料使用的傳統思想，巧妙地利用鎂基金屬材料在人體環境中易發生腐蝕(降解)的特性，來實現金屬植入物在體內逐漸降解直至最終消失的醫學臨床目的。

與其他醫用金屬材料相比，鎂合金具有如下的優勢：

1) 可降解性。鎂合金具有較低的腐蝕電位，在含有氯離子的體內環境下易發生腐蝕，并以緩慢腐蝕的方式在體內完全降解，可實現鎂在人體中的降解吸收。

2) 生物安全性高。Mg作為人體必需的營養元素，在人體內含量僅次于Ca、K、Na，排第4位。目前，許多發達國家已將鎂列為人體必需元素，補鎂的重要性并不亞于補鈣。世界衛生組織建議成人每天需要的攝鎂量為280～300 mg，少年兒童為250 mg，嬰幼兒為80 mg。Mg的生理功能主要體現在它能催化或激活機體325種酶系，參與體內所有能量代謝。對肌肉收縮、神經運動機能、生理機能及預防循環系統疾病和缺血性心臟病均具有重要作用[3-4]。鎂的排泄主要通過泌尿系統，它在人體內吸收不會導致血清鎂含量的明顯升高。圖1所示為人體內Mg的吸收和排泄動態平衡分布[5]。通常食物中所含鎂的 30%～50%由腸胃吸收。另外，腎臟是Mg代謝調節的中心，血漿中自由Mg離子和 Mg鹽每天由腎小球進行過濾，其中，95%～98%由腎小管進行再吸收。由于腎小管的再吸收將影響血漿中Mg的濃度，如果從腸胃吸收的Mg的吸收量增加，則腎小管的再吸收量就會減少，排泄量增加，使得血漿中的Mg濃度保持一定。因此，采用鎂合金作為醫用可降解生物材料具有良好的醫學安全性基礎[3]。

3) 生物力學相容性好。表1所列為幾種常見植入材料及鎂與人體骨物理機械性能的對比結果[6]。從表1可見，鎂是目前所有金屬材料中生物力學性能與人體骨最接近的金屬材料，傳統醫用不銹鋼的彈性模量E=200 GPa左右, 傳統醫用鈦合金(Ti-6Al-4V)彈性模量也高達 110 GPa，而天然骨的彈性模量則為 3～20 GPa(不同部位，骨的彈性模量不同)。骨內固定修復材料的彈性模量如果與骨的彈性模量相差較大，就會導致“應力遮擋”[7]，而影響骨的修復愈合。而鎂的彈性模量E=45 GPa，最接近骨的彈性模量，可有效緩解“應力遮擋”。此外，鎂合金的密度通常為 1.74～2.0 g/cm3，與自然骨密度1.8～2.1 g/cm3也最相近。由此可見，鎂的物理機械性能比其他醫用金屬材料更接近于生物骨，是最理想骨內固定修復材料。

4) 成本低。鎂是包括海洋在內地球表層最為豐富的金屬元素，價格低廉。目前金屬鎂錠的市場價格在2萬元(RMB)/t左右，而鈦錠的價格在8萬元(RMB)/t以上。

圖1 人體內Mg的吸收和排泄動態平衡分布圖[5]Fig.1 Distribution of dynamic absorption and excretion equilibrium of Mg in human body

表1 幾種植入材料在物理力學性能方面同人骨的對比概括[6]Table1 Summary of physical and mechanical properties of various implant materials in comparison to natural bone

鑒于鎂合金材料具有上述優勢，可降解醫用鎂合金被譽為“革命性的金屬生物材料”[8]而受到全世界的關注。最近幾年成為美國、德國、日本等發達國家在生物材料領域競相發展最重要的研究方向。其中，德國GKSS輕金屬研究所自2007年始，每年獲得500萬歐元的滾動經費支持，研究開發新型可降解鎂合金；美國國家自然科學基金會于 2008年在北卡萊羅納農業大學投資1 800萬美元建立“革命性醫用金屬材料”國家工程研究中心，用于以可降解鎂合金為主的新型醫用金屬材料及植入器件研究[8]。此外，已有德國的Biotronik公司(血管支架)和 AAP公司(骨內植物產品)、美國的Boston Scientific公司(心血管支架)等跨國醫療器械生產企業均在致力于可降解鎂合金植入器件產品的研發及臨床應用試驗。在我國，上海交通大學、北京大學、中國科學院金屬研究所、重慶大學、鄭州大學等高等學校及科研院所也開展了可降解生物醫用鎂合金的研究工作，并取得了可喜的研究成果。

1 可降解醫用鎂合金材料研究面臨的主要挑戰及其應對策略

目前，在醫用鎂合金材料研發方面，國內外研究人員主要集中在對現有商用鎂合金如 Mg-Al[9]系、Mg-RE系[10-11]和Mg-Zn系[12]等進行生物醫學評價，包括歐洲已經進入人體臨床研究的心血管支架也都是采用商用稀土鎂合金WE43制成。而常規商用鎂合金直接作為生物材料使用存在風險，主要是因為商用鎂合金是作為結構材料使用的，設計時沒有考慮材料的生物相容性等問題。如AZ系列合金中含有的Al元素不屬于人體的必需微量元素，被認為具有神經毒性，是導致早老性癡呆的因素。含Al的鎂合金在體內試驗時已觀察到中度排異反應。國際生物鎂合金研究領域著名學者WITTE等[2]曾指出“目前在研究含Al的鎂合金的生物醫學評價方面取得了許多體外和體內的試驗數據，然而Mg-Al系等商用鎂合金在尚無專門商用生物鎂合金問世之際只能臨時作為可降解鎂合金的試驗載體進行動物體內生物學評價和表面涂層等工藝驗證實驗，而不能植入人體內”。由此可見，雖然目前國外在采用傳統商用鎂合金進行醫學評價研究方面取得了一些成果，顯示了鎂合金作為可降解醫用材料的光明前景。但是，目前的商用鎂合金還存在腐蝕降解速度過快，腐蝕模式為嚴重的局部腐蝕(點蝕)，降解行為不可控，力學性能、生物相容性有待進一步提高的問題。而在開發新型高強韌、高耐蝕、降解行為可控、對人體安全的生物鎂合金材料方面進展不大。這為我國生物材料工作者研發具有自主知識產權的新型高性能醫用鎂合金材料提供了可發揮的空間。

在設計高強韌醫用鎂合金時，需要考慮以下3方面：

1) 生物安全性。在合金設計時，必須選擇生物安全性較高的合金化元素。

2) 高強韌(服役功能性)。雖然我們希望鎂基生物材料可降解，但需要在完成它的功能之前具備必要的強度和塑性，以保證服役功能需求。ERINC等[13]提出了一套鎂合金作為可降解骨科植入材料的性能指標：① 在37 ℃模擬體液中的腐蝕速率應小于0.5 mm/a，保證有效服役期在 90～180 d。② 室溫屈服強度高于200 MPa，伸長率大于10%(骨板等內固定受力件)；而對于心血管支架材料，則要求更高的塑性與中等強度匹配，如伸長率大于 20%，室溫屈服強度高于 200 MPa。

3) 降解行為的可控性。目前報道的鎂合金在模擬體液和動物體內的降解行為大多呈現嚴重的局部腐蝕(點蝕)。未來臨床上需要的鎂合金降解是均勻腐蝕，因為只有均勻腐蝕，才能預測鎂合金在生物體內的服役壽命，才有可能通過內植物尺寸大小設計、涂層工藝改進等措施實現降解行為的可調控和服役壽命的可預測。筆者認為，上述3方面是相互關聯、相互影響的，在設計醫用鎂合金時必須統籌考慮。生物安全性是前提，高強韌(服役功能性)是基礎，降解的可控性是應用目標。

因此，如何選擇生物相容性好的合金元素，設計高強韌(強度和塑韌性匹配)的醫用鎂合金，同時通過合金成分設計和組織結構調控實現醫用鎂合金降解行為的可控，成為新型醫用鎂合金研發過程中必須解決的問題。本文作者將主要介紹近年來上海交通大學輕合金精密成型國家工程研究中心在上述研究思想指導下在可降解醫用鎂合金材料研究領域的研究進展。

2 上海交通大學生物醫用鎂合金的研究進展

上海交通大學輕合金精密成型國家工程研究中心，作為我國重要的鎂合金材料及精密成型工藝研究的國家級研究基地，近年來在可降解醫用鎂合金材料研究領域也取得了令國際同行矚目的研究成果。該研究中心研究人員與醫學研究人員合作，積極開展生物醫用鎂合金材料的臨床應用基礎研究。上海交通大學研究人員運用第一性原理計算與分子動力學模擬方法，并與實驗相結合，從原子、分子水平深入系統地探索了鎂的變形機制，定量評估了所優選的生物相容性好的合金元素對鎂中層錯能及位錯滑移、孿生等變形傾向的影響，設計開發了生物相容性好、強度和塑韌性相匹配、腐蝕行為接近均勻腐蝕的新型高性能生物醫用鎂合金 Mg-Nd-Zn-Zr基合金系列(Jiao Da bio-magnesium series，簡稱JDBM)，已經分別申請中國和國際專利保護。該合金體系中通過加入少量細胞毒性輕微(臨床可接受)的輕稀土元素 Nd[14]作為低合金化元素，Nd的加入可以保證鎂合金具有良好的時效析出強化和固溶強化效果，并可大幅度提高鎂合金基體的電極電位，減小基體與第二相的電偶腐蝕電位差，從而提高鎂合金的耐均勻腐蝕性能。同時加入 Zn和Zr進行微合金化，Zn是人體必需的微量營養元素，Zn的加入可提高合金的強度，同時有效促進室溫下鎂合金非基面滑移的發生，從而提高鎂合金的塑性加工能力；Zr作為晶粒細化劑，可顯著細化晶粒，提高合金的強韌性和耐蝕性，Zr在鎂合金中的生物相容性也已經被證實[15]。

圖2 上海交通大學研究開發的醫用鎂合金JDBM系列的力學性能拉伸曲線Fig.2 Mechanical properties tensile curves of biomedical JDBM magnesium alloy series developed by Shanghai Jiao Tong University: (a) JDBM-1 with high strength and moderate ductility for bone implants application; (b) JDBM-2 with high ductility and moderate strength for vascular stent application

2.1 JDBM的顯微組織及力學性能

上海交通大學研究開發的可降解生物醫用鎂合金JDBM 系列共分為兩大類：1) 針對醫用骨內植物器械，研究開發了“高強度中等塑性”醫用鎂合金，簡稱 JDBM-1。其力學性能范圍：拉伸屈服強度σ0.2=320～380 MPa，伸長率 δ=8%～18%(取決于變形加工工藝)，如圖2(a)。2) 針對可降解血管類支架等介入微創醫療器械，研究開發了“高塑性中等強度”醫用鎂合金，簡稱JDBM-2。其力學性能范圍：拉伸屈服強度 σ0.2=180～280 MPa，伸長率 δ=20%～32%(取決于變形加工工藝)，如圖2(b)所示。圖3所示為JDBM系列合金典型的鑄態顯微組織和擠壓變形后的顯微組織。可見，該類合金顯微組織的特點是無論是鑄態組織還是擠壓變形態組織，均非常細小，普通金屬型鑄態組織二次枝晶臂尺寸約為30～50 μm，450 ℃擠壓變形后(擠壓比9)橫截面晶粒尺寸約為3～5 μm，遠低于商用鎂合金AZ31、AZ91等鎂合金同樣制備條件下的80～100 μm(鑄態)和 10～20 μm(擠壓態)顯微組織尺寸。JDBM合金系列強度、塑韌性、耐蝕性能和生物相容性全面超越目前歐洲已進入臨床實驗用的鎂合金WE43，達到了國際先進水平。

圖3 JDBM合金典型鑄態和擠壓變形態(450 ℃擠壓，擠壓比9)的顯微組織Fig.3 Optical images showing typical microstructures of as-cast JDBM (a) and as-extruded JDBM extruded at 450 ℃with extrusion ratio of 9 (b)

圖4 高純 Mg、AZ91D和 JDBM 在模擬體液中的腐蝕速率[16]Fig.4 Corrosion rate of high pure Mg, AZ91D and JDBM immersed in SBF[16]

2.2 JDBM的生物降解性能

JDBM合金在模擬體液中具有理想的耐蝕性能。張佳等[16]研究了高純Mg、T4態AZ91D和T4態JDBM 3種材料在模擬體液(Simulated body fluid，SBF)中的生物腐蝕性能(見圖4)。結果表明：JDBM在模擬體液中的腐蝕速率與高純Mg接近，遠低于AZ91D的，顯示出理想的耐蝕性。此外，JDBM在模擬體液中浸泡10 d后的腐蝕形貌與高純Mg的接近，近乎表現為均勻腐蝕，而 AZ91D表現為嚴重的局部腐蝕行為，如圖5所示。

圖6所示為AZ91D與JDBM在NaCl溶液中的腐蝕原理示意圖[17]。而模擬體液中的主要成分也是NaCl，因此其機理相似：對于 AZ91D合金，在腐蝕的開始階段，未腐蝕區域的電位在-1.52 V左右，而腐蝕區域的電位在-1.73 V左右，這樣腐蝕區域的電位低于未腐蝕區域的，形成局部微電池，在微電池原理的作用下，在接下來的腐蝕階段里，腐蝕區域充當陽極，繼續遭到腐蝕，從而導致腐蝕方向繼續往深入方向發展，形成嚴重的局部腐蝕；對于JDBM合金，在腐蝕的開始階段，未腐蝕區域的電位在-1.75 V左右，而腐蝕區域的電位在-1.72 V左右，這樣腐蝕區域的電位高于未腐蝕區域的，根據電偶腐蝕原理，腐蝕方向將朝四周方向發展，因此，呈現相對均勻的腐蝕方式。實現均勻腐蝕降解對于生物醫用鎂合金具有至關重要的意義，因為只有實現均勻腐蝕而不是一般商用鎂合金的局部腐蝕(點腐蝕)，醫用鎂合金的服役壽命才能預測，才具有臨床應用的可靠性。

ZHANG 等[18]研究了不同擠壓溫度(250、350和450 ℃)下JDBM在模擬體液中浸泡10 d后的生物腐蝕性能。結果表明，JDBM經擠壓后耐蝕性能顯著提高。并且對擠壓態JDBM時效處理(200 ℃，8 h)后耐蝕性能得到進一步提高，如圖7所示。已有研究表明，晶粒細小有利于提高鎂合金的抗腐蝕性能[19-20]。此外，SONG 等[21]指出，AZ91D 鎂合金中第二相 Mg17Al12在腐蝕過程中具有雙重作用：如果基體晶粒細小，而第二相的體積分數達到一定程度且近乎連續地分布在基體周圍，第二相會起到阻礙合金腐蝕的作用；反之，則由于電偶腐蝕加劇合金的腐蝕。在JDBM鎂合金中，Mg12Nd是耐蝕相，其腐蝕電位比基體Mg的腐蝕電位略微正一點[22]，因此，第二相因電偶腐蝕帶來的副作用很小，而細小的晶粒加之分布相對均勻的第二相在一定程度上起到阻礙合金腐蝕的作用。因此，擠壓的JDBM的腐蝕速率明顯降低。

圖5 高純Mg、AZ91D和JDBM在模擬體液中浸泡10 d洗去腐蝕產物后表面和截面的SEM像[16]Fig.5 SEM images of surfaces ((a), (b), (c)) and sections ((d), (e), (f)) of high pure Mg((a), (d)), AZ91D((b), (e)) and JDBM((c), (f))immersed in SBF for 10 d after cleaning corrosion products[16]

圖6 AZ91D和JDBM合金腐蝕過程示意圖[17]Fig.6 Schematic diagrams of corrosion evolution for AZ91D and JDBM alloys[17]: (a) Initial corrosion, AZ91D; (b) After corrosion for long time, AZ91D; (c) Initial corrosion, JDBM; (d) After corrosion for long time, JDBM

JDBM在模擬體液中浸泡10 d后表面生成一層致密的腐蝕層，如圖8(a)和(c)所示，其主要腐蝕產物為Mg(OH)2和(Ca, Mg)3(PO4)2；在腐蝕層外表面形成白色顆粒狀的羥基磷灰石(HA)，HA是人骨的組成部分，HA在鎂合金表面的生成可加速骨組織的愈合。洗去腐蝕產物后在SEM下觀察到擠壓態JDBM的腐蝕形貌比T4態的更加均勻，如圖 8(b)和(d)所示。這種均勻腐蝕方式對可降解生物醫用材料非常重要，因為可降解醫用內植物材料(如骨固定物、心血管支架等)在服役期間如果發生嚴重的局部腐蝕，可造成內植物器械突然性過早斷裂失效；而均勻腐蝕則可避免上述情況的發生。JDBM的均勻腐蝕方式比其他生物鎂合金更有優勢，有望成為生物醫用鎂合金的理想選擇。

圖7 不同狀態下JDBM合金在模擬體液中浸泡10 d的腐蝕速率[18]Fig.7 Corrosion rate of JDBM alloy under different conditions after immersed in SBF for 10 d[18]

圖8 不同狀態JDBM合金在模擬體液中浸泡10 d腐蝕產物酸洗前、后的SEM像[18]Fig.8 SEM images of JDBM alloy under different conditions before ((a), (c)) and after ((b), (d)) removing corrosion products accordingly after immersed in SBF for 10 d[18]: (a), (b) T4; (c), (d) Extruded at 350 ℃

2.3 JDBM合金的表面改性

宗陽[23]采用脈沖電化學沉積法在JDBM合金表面制備了具有良好生物活性的 HA涂層。圖 9所示為JDBM合金經電化學沉積后表面及側面的SEM像。從圖 9(a)可以看到，涂層表面呈花朵團簇狀，團簇基本垂直于基體生長，團簇之間交互聯結，形成致密的網狀結構附著在基體表面，厚度約為10 μm(見圖9(b))。分別將有、無涂層的JDBM合金在Hank’s溶液中浸泡8 d，采用析氫法測試其腐蝕性能，其結果如圖10所示，在浸泡起始階段析氫速率較快，但經過一段時間的浸泡后，析氫量穩定在一個較小的數值，說明脈沖電化學沉積生成的HA涂層對基體起到很好的保護作用，在局部涂層不夠致密的地方也能通過試樣在Hank’s液中自發的礦化生成腐蝕產物進行保護。總體來說，經過涂層的JDBM析氫量明顯減少，表面涂層進一步提高了JDBM的耐蝕性能。

張佳[24]則采用陽極氧化的方法對JDBM合金進行了表面改性。試樣表面形成了一層具有微孔結構的保護性陶瓷膜層，陶瓷層中主體相為MgO、Mg2SiO4等鎂氧化物和含硅尖晶石型氧化物，該膜層有利于成骨細胞附著、骨組織長入的表面形貌，提高生物相容性，實現金屬與陶瓷優點的有機結合。將陽極氧化處理后的JDBM合金在模擬體液中浸泡7 d，其7 d總析氫量不足0.1 mL/cm2。說明陽極氧化很好地改善了JDBM合金的腐蝕性能。

圖9 JDBM合金電化學沉積后的表面和側面形貌[23]Fig.9 Surface (a) and side (b) wall morphologies of JDBM alloy after electrochemical deposition[23]

圖10 JDBM和HA-JDBM合金在Hank’s溶液中的析氫曲線[23]Fig.10 Hydrogen evolution curves of JDBM and HA-JDBM alloys as function of immersion time in Hank’s solution[23]

圖11 JDBM 合金表面 Ca-P涂層宏觀照片及能譜分析和SEM像Fig.11 Photo with EDS results (a) and SEM image (b) of JDBM alloy with Ca-P coating

課題組最近還相繼開發了針對骨內植物用的具有生物活性的 Ca-P涂層技術和針對心血管支架用的氟化處理技術。處理后的Ca-P涂層，如圖11所示。Ca-P涂層形貌呈細小磷石狀晶體，由基體向外生長，與基體結合強度高(結合力大于10 MPa)，這種形貌與骨磷灰石的晶體特征非常相似，從而有利于體內骨質的沉積，具有更好的生物相容性。利用氟化處理技術對JDBM合金進行表面處理，結果表明，表面氟化處理能有效提高JDBM在人工血漿中的耐蝕性能，并在一定程度上改善其生物相容性。相關結果將陸續報道。

2.4 JDBM的生物相容性

2.4.1 細胞毒性

圖12所示為MTT法檢測的小鼠MC3T3-E1成骨細胞培養于JDBM-1 Ca-P涂層、JDBM-1、WE43浸提液中1、3和5 d后相對于陰性對照組的活性百分比。可以看出，JDBM-1、JDBM-1 Ca-P涂層、WE43和AZ31 4種鎂合金對 MC3T3-E1細胞都沒有毒性。JDBM-1 Ca-P涂層組的細胞活性最高，JDBM-1組次之。JDBM-1組和JDBM-1涂層組的細胞活性大于陰性對照組，可以促進成骨細胞增殖。說明JDBM鎂合金和Ca-P涂層具有良好的細胞相容性。同時，值得指出的是，圖12結果也表明，相對于商用鎂合金WE43和AZ31，JDBM合金具有更好的細胞相容性。經上海市生物研究測試中心檢測，證實該材料的細胞毒性反應為0～1級，表明該材料生物的生物安全性完全滿足臨床使用要求。

圖12 MC3T3-E1細胞在JDBM、JDBM涂層、WE43、AZ31浸提液中培養1、3和5 d后的細胞活性(MTT法)Fig.12 Viability of MC3T3-E1 cell cultured in leaching solution of JDBM, JDBM-coating, WE43 and AZ31 for 1, 3 and 5 d, respectively

圖13 鎂合金表面MC3T3-E1培養24 h的鈣黃綠素染色情況Fig.13 Calcein staining of MC3T3-E1 cultured for 24 h on surfaces of magnesium alloys: (a) JDBM; (b) WE43; (c)Number of cells in 100 magnification

圖13所示為將小鼠成骨細胞MC3T3-E1直接種植在JDBM鎂合金和商用鎂合金WE43試樣表面24 h后的細胞存活情況。可以發現，JDBM合金試樣表面具有更多的存活細胞數量，再次證實JDBM比WE43具有更低的細胞毒性。

2.4.2 溶血率

對Ca-P涂層前后JDBM合金的溶血率進行測試，純鎂和商用鎂合金 AZ91D作為對比樣品一同進行測試，結果(見表2)。可見，JDBM裸金屬的溶血率明顯低于純鎂和AZ91D的，經Ca-P涂層處理后JDBM的溶血率大幅度降低，完全滿足醫學上要求生物材料溶血率低于5% 的要求。

2.4.3 血小板黏附實驗

當材料植入肌體血管內時，由于組織損傷及白細胞的激活會引發血液中及血管內皮細胞表面及血液中單核細胞表面組織因子活性的升高，從而導致血液中及內皮細胞表面的血小板聚集及血栓的形成。因此，血小板黏附實驗是評價材料引發血栓形成的重要手段。將JDBM-2鎂合金和商用鎂合金AZ91D及醫用鈦合金Ti-6Al-4V進行了血小板黏附實驗，結果見圖14。可見，相對于醫用鈦合金，鎂合金樣品表面均具有較好的抗血小板黏附的能力。鎂合金表現出的這種優異的抗血小板黏附性能是目前其他傳統不可降解醫用金屬材料無法具備的。這與鎂合金降解過程中釋放出負電荷有關，因為釋放的負電荷會吸附在樣品表層，起到對同樣帶負電荷的血小板的排斥效應，從而表現出如圖 14所示的血小板團聚成球附著在樣品表面的現象。這預示著鎂合金制備成血管支架，將有助于抑制血小板的黏附，進而抑制血栓形成，從而有利于降低支架植入后的血管再狹窄率。

表2 溶血率實驗結果Table2 Results of hemolysis test

2.5 JDBM合金用于動物體內實驗

采用擠壓態JDBM-1裸金屬植入新西蘭大白兔體內，并與擠壓態AZ31合金進行對比，其結果如圖15所示。可以看出，AZ31在體內90 d時大部分降解，而180 d時完全消失；而JDBM在體內90 d時基本完好，180 d時降解量小于40%，動物體內實驗證實了JDBM裸金屬具有理想的耐蝕性能，可以在體內有效服役工作180 d以上。

3 上海交通大學生物醫用鎂合金體內植入器械的研制

3.1 骨內植物器械

以“高強度中等塑性”的JDBM-1為材料，經數控精密加工，制備用于治療指骨骨折修復用的骨板和骨釘，如圖16(a)。目前正在進行動物體內生物醫學評價實驗。圖 16(b)所示為采用 JDBM-1制備的骨組織工程支架，可用以治療骨質缺損和骨折縮松等。

圖14 鈦合金和鎂合金樣品的血小板黏附實驗結果Fig.14 Platelet adhesion test results of Ti alloy and Mg alloys:(a) Ti6Al4V; (b) AZ91D; (c) JDBM-2

3.2 心血管支架

以“高塑性中等強度”的JDBM-2為材料，采用復合加工工藝制備心血管支架用微管(外徑3 mm，壁厚 0.2 mm)。利用激光切割、酸洗及電化學拋光等手段制備心血管支架原型，如圖17所示，該支架的徑向支撐力測試結果顯示，其支撐強度是正常人血管最大收縮壓的4倍以上，可滿足心血管支架支撐強度的要求。此外，在電化學拋光過程中，對比AZ31和JDBM-2支架在同種弱酸性拋光液中的拋光效果，結果在體視顯微鏡下觀察到AZ31支架表面有許多小坑點，表明該合金在拋光液中發生點蝕，而JDBM-2支架表面光滑，進一步驗證了JDBM合金腐蝕為均勻腐蝕方式，如圖18所示。

綜上所述，上海交通大學研究開發的新型可降解醫用生物鎂合金 JDBM 系列具有良好的生物相容性，優異的力學性能和耐腐蝕性能，特別是通過成分設計和組織調控，使該系列合金實現了在Cl-介質中的均勻腐蝕降解，這是目前國內外公開報道中首個能被證實具有均勻腐蝕降解特點的生物鎂合金。初步的動物實驗結果顯示該合金具有廣泛的臨床應用前景。

圖15 擠壓態AZ31和JDBM-1裸金屬的體內植入90 d和180 d的醫學影像圖Fig.15 Medical images of as-extruded AZ31 ((a), (b)) and JDBM-1 ((c), (d)) implanted in rabbit after 90 d ((a), (c)) and 180 d ((b), (d))

圖16 上海交通大學研究開發的可降解鎂合金骨板骨釘和骨組織工程支架原型Fig.16 Bone plates and screws (a) and bone tissue engineering scaffold (b) made of JDBM-1 with high strength and moderate ductility

圖17 上海交通大學研究開發的JDBM-2鎂合金微管和采用該微管加工而成的血管支架Fig.17 Images of tubes (a) and cardiovascular stent (b) made of JDBM-2

圖18 AZ31和JDBM-2支架經相同電化學拋光工藝后的顯微照片Fig.18 Micrographs of AZ31 (a) and JDBM-2 (b) stents after the same electrochemical polishing process

4 展望

可降解生物醫用鎂合金相對于傳統金屬醫用材料來說，具有無可比擬的優越性，如作為骨內植物，可有效避免應力遮擋效應，并可避免骨折痊愈后二次手術給病人帶來的痛苦和費用；作為心血管支架材料，可有效減少血管內膜增生、再狹窄、晚期血栓等問題。因此，被譽為“革命性的金屬生物材料”而受到全球高度矚目。

盡管目前已有動物體內及人體臨床實驗，然而絕大多數為商用鎂合金，缺乏生物安全性。作為生物醫用材料，在設計時必須考慮材料的生物安全性、強韌性、耐蝕性(特別是類似于均勻腐蝕降解方式)。因此，需要設計具有生物安全性、高強韌性、耐蝕性和腐蝕均勻性的新型生物醫用鎂合金；需要對其強韌性設計制備理論、在體內的降解代謝機制及體內降解產物的生物安全性、降解行為的可控性等方面進行系統深入的研究，進而為可降解生物醫用鎂合金的臨床醫學應用提供更加可靠的科學依據。此外，鎂合金作為生物醫用材料，還有更多潛在醫用價值值得挖掘，如鎂降解過程中釋放的氫近年來研究表明，氫的適度吸收對人體是非常有益的；鎂合金支架具有顯著抑制血栓、降低血管再狹窄等功效。上海交通大學輕合金精密成型國家工程研究中心團隊近年來在上述領域進行了一些有益的探索，并取得了令人鼓舞的進展。相信經過科研工作者的不斷努力探索，可降解生物醫用鎂合金一定會有光明的應用前景，成為惠及人類健康的新型金屬生物材料。

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國外有研究認為大腸埃希菌菌株起源與系統發育群有關，同一個系統發育群的菌株可能存在共同的祖先，不同系統發育群致病力亦不相同［12,27］。Wang等［5］研究發現血流感染中大腸埃希菌主要是B2群，其次是D群、B1群和A群。本研究結果顯示，引起血流感染的大腸埃希菌主要為B2群，而F群菌株數量僅次于B2群，與Wang等［5］報道并不一致，原因可能是本研究采用最新的分群方法［16］，更加細分出F群，目前采用這種新方法進行血流感染大腸埃希菌分群的文獻報道罕見，關于F群菌株的特征有待進一步研究。

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Research progress of new type of degradable biomedical magnesium alloys JDBM

YUAN Guang-yin1, ZHANG Xiao-bo1, NIU Jia-lin1, TAO Hai-rong2, CHEN Dao-yun3,HE Yao-hua3, JIANG Yao3, DING Wen-jiang1
(1. National Engineering Research Center of Light Alloy Net Forming, School of Materials Science and Engineering,Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China;2. Department of Orthopedics, the Third People’s Hospital Affiliated to Medical College,Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 201900, China;3. Department of Orthopedics, Shanghai Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200233, China)

Mg alloys have been extensively studied in the last decade in the fields of bone implants, bone tissue engineering scaffolds and cardiovascular stents due to their excellent properties, such as close density and elastic modulus to those of nature bone, high specific strength and rigidity, biodegradation and biocompatibility. However, most of the Mg alloys studied for biodegradable materials are aluminium-containing alloys, such as AZ31 and AZ91 and some heavy rare earth elements-containing alloys such as WE43. These alloys were originally developed for structural materials which did not consider the bio-safety as biomaterials. In this work, the advantages, challenges and strategies of the Mg alloys as biomedical materials are briefly introduced. The work on biomedical Mg alloys of the National Engineering Research Center of Light Alloy Net Forming, Shanghai Jiao Tong University, is highlighted. Finally, the application prospects and direction of the biodegradable biomedical Mg alloys are prospected.

degradable biomedical magnesium alloys; bone implants; cardiovascular stents; biocompatibility;biodegradation properties

R318.08

A

1004-0609(2011)10-2476-13

教育部博士點資助項目(20100073110004)；中國博士后科學基金資助項目(20100470030)；上海市科委資助項目(10JC1407400)

2011-06-16；

2011-07-28

袁廣銀，教授，博士；電話：021-34203051；傳真：021-34202794；E-mail: gyyuan@sjtu.edu.cn

(編輯 陳衛萍)