叔丁基{1-[(對苯乙酰基)苯基]環丁基}氨基甲酸酯的合成

易 智， 宋 顥

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 610041)

細胞凋亡在心臟病及癌癥等疾病的發病機理中起著重要作用，而PI3K/Akt信號傳導途徑是調節細胞凋亡的關鍵。研究表明，Akt活化可抑制細胞凋亡，促進癌細胞生長轉移及腫瘤血管形成，通過抑制PI3K/Akt信號傳導途徑可有效促進癌細胞的凋亡，從而達到治療癌癥的效果[1,2]。以PI3K/Akt信號傳導途徑為靶點的抑制劑是目前癌癥治療藥物研發的熱點，其中美國Promega公司開發的PI3K/Akt特異性抑制劑LY294002已廣泛應用于臨床癌癥治療[3,4]。最近研究發現的二氮雜萘類衍生物(1， Chart 1)亦可迅速有效地抑制蘇氨酸激酶Akt的活性，促進癌細胞凋亡，對于與Akt活性失常及Akt下游靶分子相關的癌癥如卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌及由于腫瘤抑制物質PTEN變異所引起的癌癥具有顯著的治療效果[5]。

關于1的合成，文獻[6]方法以對溴苯乙腈(2)為起原料，通過三步反應得到叔丁基[1-(對溴苯基)環丁基]氨基甲酸酯(5)； 5在鈀的催化下與氰化鋅發生親核取代反應得到叔丁基[1-(對氰基苯基)環丁基]氨基甲酸酯(6)； 6與芐基格式試劑反應得到叔丁基{1-[(對苯乙酰基)苯基]環丁基}氨基甲酸酯(7)； 7再經四步反應制得1(Scheme 1)。該路線存在7的合成中需使用劇毒氰化鋅，不利于工業化生產；由6合成7的產率較低等不足。

Scheme1

本文對文獻[6]的合成方法進行改進：5與N-甲基-N-甲氧基-芐酰胺(8)在正丁基鋰的作用下，經Weinreb酮合成法合成了1的關鍵中間體7(Scheme 1)，產率33%，其結構經1H NMR確證。

改進方法成功地避免了使用氰化鋅，較文獻[6]方法更加簡潔高效，降低了成本，為該類具有PI3K/Akt信號傳導途徑抑制活性的化合物的抗癌藥物開發提供了良好的保障。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unit INOVA 400型高分辨超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

5按文獻[6]方法合成；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1．2 合成

(1) 8的合成

在反應瓶中加入苯乙酰氯1.0 g(6.4 mmol)，三乙胺2.14 mL(15.4 mmol)和二氯甲烷50 mL，攪拌使其溶解。冰水浴冷卻，緩慢加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽760 mg(7.8 mmol)，升至室溫，攪拌過夜。加入1 mol·L-1鹽酸100 mL和二氯甲烷100 mL，攪拌5 min;分液，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮有機液得無色色油狀液體8 1.06 g，產率92%；1HNMRδ： 3.19(s, 3H, CH3), 3.60(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 7.30～7.36(m, 5H, ArH)。

(2) 7的合成

在反應瓶中加入5 500 mg(1.54 mmol)和干燥THF 10 mL，攪拌使其溶解；于-78 ℃緩慢滴加2.5 mol·L-1的n-BuLi 1.4 mL(3.5 mmol)，滴畢，于-78 ℃反應1 h。緩慢滴加8 830 mg(4.63 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴畢，反應過夜。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應，乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并有機液，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得白色固體7 178 mg，產率33%；1HNMRδ： 1.37(s, 9H, CH3), 1.81～1.95(m, 1H, CH), 2.02～2.18(m, 1H, CH), 2.52(s, 4H, CH2), 4.27(s, 2H, CH2), 5.24(s, 1H, NH), 7.21～7.35(m, 5H, ArH), 7.42～7.58(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.91～8.05(d,J=8 Hz, 2H, ArH)。

2 結果與討論

Weinreb酮合成法因其經濟實用、操作簡易且反應條件溫和而廣泛應用于羧酸及其衍生物的官能團轉化[7]。本文用該方法成功在合成了7,并考察了反應溫度、鋰試劑以及反應物加入順序對該反應的影響(表1)。

表1 7的合成條件優化aTable 1 Synthesizing conditions optimization of 7

a在8的THF溶液中滴入5與正丁基鋰；b在5與正丁基鋰中滴加8的THF溶液

表1結果表明，在-78 ℃下，將8的THF溶液滴入5與正丁基鋰的反應液中反應8 h時，反應條件最好，產率33%。

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