合成3-苯甲酰胺基-6-甲基-2-吡喃酮衍生物的新方法

潘成學, 黃映飛, 蘇桂發

(廣西師范大學 藥用資源化學與藥物分子工程國家重點實驗室培育基地，廣西 桂林 541004)

2-吡喃酮衍生物不僅具有非常重要的生理活性[1，2]，而且還是非常重要的有機合成中間體[3]，例如1和2(Chart 1)。 Hren等[4]將1和2分別與芳基脒或胍的衍生物反應合成了各種嘧啶化合物；Kranjc等將1和2與炔類化合物反應合成了多取代的芳胺[5]和吲哚[6]， 或者與丁二酰亞胺衍生物反應合成多環化合物[7]；Vranicar等[8]則用1和2與肼反應來合成氨基酸衍生物；Pozgan等[9]以1和2為原料來合成新的吡喃酮衍生物等。

鑒于1和2在雜環化學中的重要作用，其合成也倍受關注[10～12]。Svete等[10]以馬尿酸(3)，N,N-二甲基甲酰胺的二甲縮醛(DMFDMA)為原料，先合成出兩者的縮合物，再與乙酰丙酮反應得到2。該方法雖然第二步的產率達73%，但3與DMFDMA的縮合產率只有17%，而且純化很困難；同年Kepe等[11]將此合成方法改為一步法合成，分別以42%和23%的產率合成了1和2。鑒于DMFDMA價格比較貴，他們又用價格比較低廉的原甲酸三酯代替DMFDMA,但1(21%)和2(16%)的產率較低。

Chart1

Scheme1

2005年，Anwar等[12]報道以3和原甲酸三乙酯為原料，先合成出噁唑酮4； 4經純化后再與乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮在氫化鈉存在下于二氧六環中回流，以50%左右的總產率得到1或2。該方法雖然總產率較高，但不僅要用強堿氫化鈉，二氧六環必須經過嚴格的無水處理，而且對中間體4的純度要求較高。

本文對文獻[12]方法的合成路線進行了改進。以3，原甲酸三乙酯為原料，先制備4[13]； 4不經純化，直接與過量的乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮在三乙胺的催化下加熱反應；或者以二氯甲烷為溶劑，在三乙胺的催化下與乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮回流反應，以較高的總產率合成了1(66%)或2(60%)； 2用NaBH4還原合成了一個新的吡喃酮衍生物5(Scheme 1)。

改進后的新工藝不僅對中間體4不用純化，而且產物1和2也只需經過簡單的重結晶即可得到純品，具有操作非常簡單，反應條件溫和，總產率高等優點。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數字顯示顯微熔點儀；Bruker Avance 500型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

所用試劑均為化學純或分析析，其中乙酸酐、乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮使用前經重蒸純化。

1.2 合成

(1) 4的合成[13]

攪拌下向反應瓶中依次加入3 5.4 g(30 mmol)，乙酸酐6.5 mL(69 mmol)，原甲酸三乙酯6.0 mL(36 mmol)及DMAP 約5 mg， N2保護下于110 ℃(浴溫)回流反應1 h。減壓蒸除溶劑得深紅棕色油狀4粗品(直接進行下步反應)。

(2)1和2的合成

方法一： 在4中加入乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮15 mL，攪拌下加入三乙胺1.5 mL， N2保護下于100 ℃(浴溫)反應1.5 h。減壓除去過量的1,3-二羰基化合物，冷卻得固體，用混合溶劑A[V(二氯甲烷) ∶V(石油醚)=1 ∶2]溶解，于室溫自然揮發，析出1或2。

方法二： 在4中加入CH2Cl250 mL，攪拌下加入乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮2 mL及三乙胺1 mL， N2保護下于65 ℃(浴溫)回流反應2 h。減壓除去CH2Cl2后用混合溶劑A重結晶得1或2。方法一和方法二的產率相近。

1: 淡紫色固體5.96 g,總產率66%, m.p．135 ℃～137 ℃;1H NMRδ: 8.83(s, 1H, NH), 8.54(s, 1H, ArH), 7.86～7.88(m, 2H, PhH), 7.47～7.57(m, 3H, PhH), 4.31～4.35(m, 2H, OCH2), 2.65(s, 3H, CH3), 1.36～1.39(m, 3H, CH3in Et);13C NMRδ： 165.93, 163.92, 162.83, 158.90, 133.40, 132.53, 128.92, 127.11, 124.03, 122.32, 109.98, 61.57, 19.56, 14.25。

2: 淡灰色固體4.88 g,總產率60%, m.p．130 ℃～134 ℃;1H NMRδ: 8.87(s, 1H, NH), 8.59(s, 1H, ArH), 7.86～7.88(m, 2H, PhH), 7.48～7.58(m, 3H, PhH), 2.59(s, 3H, CH3), 2.52(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 195.95, 166.20, 161.91, 158.51, 133.23, 132.68, 129.00, 127.09, 123.50, 122.52, 116.57, 29.33, 19.94。

(3)5的合成

在反應瓶中加入2 1.36 g(5 mmol)， THF 20 mL和甲醇2 mL，攪拌使其溶解；分批加入NaBH40.19 g(5 mmol)，加畢，于室溫反應30 min。加入乙酸乙酯50 mL;慢慢加水20 mL，攪拌2 min后靜置。分液，有機層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化或用混合溶劑[V(二氯甲烷) ∶V(石油醚)=1 ∶2]重結晶得淡黃色固體5 0.96 g，產率70%， m.p.153 ℃～154 ℃；1H NMRδ: 8.62(s, 1H, NH), 8.56(s, 1H, ArH), 7.83～7.85(m, 2H, PhH), 7.46～7.57(m, 3H, PhH), 4.84(d,J=4.5 Hz, 1H， CH), 2.23(s, 3H, CH3), 1.44～1.45(d,J=4.5 Hz, 3H， CH3);13C NMRδ: 166.10, 159.97, 150.81, 133.45, 132.49, 128.90, 127.11, 124.05, 123.34, 120.23, 64.78, 23.25, 16.40。

2 結果與討論

我們曾按文獻[11，12]方法來合成1和2，由于產率較低，產品的純化很麻煩；而如果把底物的量由文獻[11]報道的4 mmol擴大到20 mmol，產率則急劇下降，基本上不能分離出產物。文獻[12]方法雖然產率較高(4→1或2的產率為80%)，但對4的純度要求較高。

經過實驗研究發現，如果用三乙胺作為堿，利用過量的乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮與純度較高的4反應，4的轉化基本上是定量的；而粗品4直接與過量的乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮反應合成1或2，則兩步總產率高達66%。

在2經硼氫化鈉還原合成5的反應中，我們先嘗試在甲醇中反應，但產物比較復雜，經過不斷摸索，發現用混合溶劑[V(甲醇) ∶V(THF)=1 ∶10]效果最好，TLC檢測發現反應幾乎只有一個新點生成；隨著反應溶劑中甲醇用量的進一步降低，會導致反應時間延長、底物反應不完全；溶劑中甲醇的量增多則反應產率降低，這可能是增加甲醇的量，會導致原料或產物發生開環。

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