正交設計優化孟魯司特鈉片的處方工藝

閆虹，吳玉波，叢艷，李寶（1.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部，哈爾濱市150001；.黑龍江三元陽普醫藥有限公司，哈爾濱市 150090；.黑龍江天龍藥業有限公司，哈爾濱市 150090）

正交設計優化孟魯司特鈉片的處方工藝

閆虹1＊，吳玉波1#，叢艷2，李寶3（1.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部，哈爾濱市150001；2.黑龍江三元陽普醫藥有限公司，哈爾濱市 150090；3.黑龍江天龍藥業有限公司，哈爾濱市 150090）

目的：制備孟魯司特鈉片，篩選其最佳處方工藝。方法：采用正交設計法，以與進口孟魯司特鈉片的相似因子f2為指標，對自制孟魯司特鈉片中微晶纖維素與乳糖的比例（A），交聯羧甲基纖維素鈉（B）、羥丙基纖維素（C）和硬脂酸鎂（D）的處方用量百分比進行優選，并進行驗證試驗。結果：優選所得A、B、C、D分別為41∶45、2.5%、5.5%、0.80%，3批優化處方所制樣品f2值均大于50，2種制劑溶出曲線基本相似，30min時累積溶出度均能達到80%以上。結論：自制孟魯司特鈉片處方合理，制備工藝簡單易行，體外溶出度良好。

孟魯司特鈉片；溶出度；正交試驗；處方工藝

哮喘是一種臨床常見的呼吸系統疾病，大約影響了全世界10%的兒童和5%的成人，盡管目前對哮喘的發病機制有了更深一步的了解，但是哮喘仍然作為慢性疾病而普遍流行[1]。孟魯司特鈉片（商品名：順爾寧）為美國默克公司研制，是一種選擇性白三烯受體拮抗藥，用于成人和12個月以上小兒哮喘的長期治療和預防，在我國已經批準進口。孟魯司特鈉在人體內易吸收，口服生物利用度可達到58%～66%[2]。

在制備工藝相同的條件下，填充劑、崩解劑和黏合劑的加入量是影響片劑溶出度的主要因素，本試驗以自制孟魯司特鈉片與進口制劑的相似因子（f2）為指標，對處方中的微晶纖維素（MCC）與乳糖的比例，交聯羧甲基纖維素鈉（交聯CMCNa）、羥丙基纖維素（HPC）和硬脂酸鎂的處方用量百分比為考察因素對自制孟魯司特鈉片的處方組成進行優化，現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括CMB-10A工作站、SPD-10A紫外檢測器、LC-10AT溶劑輸送泵（日本島津公司）；TU-1901紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）；DP30A單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；ZRS-6G智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）。

1.2 試藥

孟魯司特鈉標準品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100893-200601，純度：99.8%）；孟魯司特鈉片（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院自制，批號：20090301、20090302、20090303，規格：每片10mg）；進品孟魯司特鈉片（美國默克公司，批號：09217，規格：每片10mg）；孟魯司特鈉原料藥（牡丹江恒遠藥業有限公司，批號：090402，純度：99.5%）；乳糖、MCC、HPC、交聯CMC-Na、硬脂酸鎂均為藥用輔料；乙腈為色譜純，其余試劑為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 處方[3]

孟魯司特鈉1.04g，MCC 8.2g，乳糖9.0g，交聯CMC-Na 0.5g，HPC 1.1g，硬脂酸鎂 0.16g，制成100片。

2.2 制備工藝

經過預試驗可知，由于片劑的粉末流動性較差，所以采用濕法制粒進行壓片。分別按處方量稱取主藥和輔料（乳糖、MCC、HPC、交聯CMC-Na、硬脂酸鎂），分別過100目篩；采用等量遞加的方法先將交聯CMC-Na與HPC混合均勻，逐步加入原料混勻，再加入MCC混勻，最后加入乳糖混勻；加水制成干濕適中的軟材，用24目篩制粒，55℃通風干燥；24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，8mm斜平沖壓片，每片含孟魯司特鈉10mg。

2.3 正交試驗

本制劑為普通片劑，經預試驗結果確定，以影響本制劑溶出度的4個主要指標即MCC與乳糖的比例（A），交聯CMC-Na（B）、HPC（C）和硬脂酸鎂（D）的處方用量百分比為因素，每個因素選取3個水平進行設計，因素水平見表1。

表1 因素水平Tab 1 Factors and levels

表2 正交試驗結果Tab 2 Result of orthogonal test

表3 方差分析結果Tab 3 Analysis of variance

綜合表2、表3的結果，可以得出因素C與因素A對片劑的溶出度有顯著的影響，綜合考慮孟魯司特鈉片的最佳處方為A1B1C1D1。即MCC與乳糖比例為41∶45，交聯CMC-Na的用量為2.5%，HPC的用量為5.5%，硬脂酸鎂的用量為0.80%。

2.4 驗證試驗

按處方A1B1C1D1制備3批孟魯司特鈉片并測定3批樣品的溶出度和f2值。取進口樣品孟魯司特鈉片6片和自制片6片，照2010年版《中國藥典》附錄ⅩC溶出度測定法[5]的第二法，以0.2%十二烷基硫酸鈉（SDS）-水為溶出介質[6]，轉速為50r·min－1，依法操作，分別于5、10、15、20、30min取溶液10mL（并同時補加同體積、同溫度的溶出介質），過濾。取續濾液5mL，精密量取續濾液20μL注入色譜儀，記錄色譜。按外標法以峰面積計算含量，進而計算在30min時每片的累積溶出度，同時計算自制片與進口片的前5個時間點的累積溶出度的f2，結果見表4。

表4 驗證試驗結果Tab 4 Results of validation tests

2.5 體外溶出度的測定[6]

取進口片6片和自制片6片，照2010年版《中國藥典》附錄ⅩC溶出度測定法[5]的第二法，以0.2%SDS-水為溶出介質，轉速為50r·min－1，依法操作，分別于5、10、15、20、30、45、60min取溶液10mL（并同時補加同體積、同溫度的溶出介質），過濾，取續濾液5mL，精密量取續濾液20μL注入色譜儀，記錄色譜。按外標法以峰面積計算含量，進而計算每片的溶出度，將自制片的體外累積溶出度與進口片進行比較，結果見圖1。

圖1 2種制劑體外溶出曲線比較Fig 1 Dissolution curves of 2kinds of preparations in vitro

圖1 結果表明，自制片與進口片的體外溶出曲線基本接近，自制片與進口片在30min時的累積溶出度均能達到80%以上，60min幾乎達到100%，經計算2種制劑在前5個取樣時間點的f2值平均為66.66，表示二者相似程度高。

3 討論

本處方中乳糖及MCC為填充劑，HPC為黏合劑，交聯CMC-Na為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。在制備工藝的篩選過程中，由于片劑的粉末流動性較差，休止角＜50°，壓片時片重不均勻，因此不能采用干粉直接壓片的制備工藝。為此，本試驗為增加壓片前物料的流動性，采用濕法制粒后壓片，結果較理想。

正交試驗和方差分析的結果表明，影響孟魯司特鈉片體外溶出度最主要的因素為處方中HPC的用量。HPC是處方中的黏合劑，對孟魯司特鈉片的溶出有顯著的阻滯作用。MCC與乳糖的加入比例對片劑的溶出度同樣有一定的影響，減少MCC的用量可降低片劑的溶出度。而交聯CMC-Na及硬脂酸鎂的用量對孟魯司特鈉片的體外溶出行為影響不明顯。

本試驗結果表明，優化后的孟魯司特鈉片處方工藝合理，制備工藝簡單易行，所制樣品體外溶出度良好。

[1] Salvi SS，Krishna MT，Sampson AP，et al.The anti-inflammatory effects of leukotriene-modifying drugs and their use in asthma[J].Chest，2001，119（5）：1533.

[2] Cheng H，Leff JA，Amin R，et al.Pharmacokinetics，bioavailability，and safety of montelukast sodium （MK-0476）in healthy males and females[J].Pharm Res，1996，13（3）：445.

[3] Merck Frosst Canada，Inc.SINGULAIR[P].US ：5565473，2010-03.

[4] 夏錦輝，劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統計學評價分析[J].中國藥學雜志，2000，35（2）：130.

[5] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄ⅩC.

[6] 閆 虹，吳玉波，李 巖，等.孟魯司特鈉片體外溶出度方法的建立[J].中國藥房，2011，22（13）：1213.

Optimization of the Formula Technology of Montelukast Sodium Tablets by Orthogonal Test

YAN Hong，WU Yu-bo（Dept.of Pharmacy，The Forth Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China）
CONG Yan（Heilongjiang Sanyuan Yangpu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150090，China）
LI Bao（Heilongjiang Tianlong Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150090，China）

OBJECTIVE：To prepare Montelukast sodium tablets，and to optimize the formula technology.METHODS：The proportion of lactose and MCC（A），dosage of croscarmellose sodium（B），hyprolose（C）and magnesium stearate（D）were optimized by orthogonal test using similar factor f2of imported Montelukast sodium tablets as index.Validation test was conducted.RESULTS：The optimal formulation of Montelukast sodium tablet was as followed：A，B，C，D were 41∶45，2.5%，5.5%and 0.80%.The values of f2of 3batches of samples were more than 50.Dissolution curves of 2kinds of preparations were similar，and the dissolution rate at 30min was more than 80%.CONCLUSION：The formula and preparation process of Montelukast sodium tablet is simple and feasible with good dissolution rate.

Montelukast sodium tablets；Dissolution rate；Orthogonal test；Formula technology

R943；R974+.3

A

1001-0408（2011）29-2743-03

2010-09-13

2011-04-15）