注射用尿素的制備工藝研究Δ

陳金秀，李國峰，秦玉花，張 偉，趙紅衛（河南省人民醫院藥學部，鄭州市 450003）

注射用尿素的制備工藝研究Δ

陳金秀＊，李國峰，秦玉花，張 偉，趙紅衛（河南省人民醫院藥學部，鄭州市 450003）

目的：優選注射用尿素的最佳制備工藝。方法：以尿素結晶純度為指標，以乙醇濃度、乙醇與尿素的處方配比、除母液方法、結晶干燥方法為考察因素，采用正交試驗優選制備工藝，并進行驗證試驗。結果：優選出的制備工藝為乙醇濃度75%，乙醇與尿素的處方配比1∶1，離心機甩干除母液，結晶采用真空干燥法；所制3批尿素結晶純度平均為99.94%。結論：優選的制備工藝可行、重現性好，尿素結晶純度穩定且較高。

注射用尿素；正交試驗；制備工藝；結晶純度

血管瘤是常見的血管系統疾病，最常發生在頭、面、頸部，次為四肢、軀干等部位，不但影響患者的外形和正常的生理功能，而且還具有一定的致畸能力。尿素作為常用的一類治療血管瘤的藥物，療效獨特[1]。但由于尿素注射劑制備工藝的落后，目前臨床應用的尿素注射劑純度不高（≤99.50%），雜質較多，外觀不佳，注射后易引起發熱等不良反應[2]。因此如何改進尿素注射劑的制備工藝，提高其純度和質量，使之使用更加安全、有效是當務之急。本課題采用正交試驗法，對河南省人民醫院自制制劑注射用尿素（制劑批準文號：豫藥制字H04010191）制備工藝中的一些重要因素進行改進和優化，從而為提供一種質量更好、更加安全的藥品奠定基礎。

1 儀器與試藥

AG-285型分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；離心機（上海安亭科學儀器廠）；超凈工作臺（江蘇凈化設備廠）；YZG型真空干燥器（常州環龍干燥機械廠）。

尿素（安徽阜陽眾誠藥業有限公司，批號：071208，純度：99.50%，藥用）；注射用尿素（自制，規格：每支2g）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 因素水平的確定

注射用尿素系自制制劑，其處方為：尿素1000g。根據文獻[3]資料和實踐經驗，選取對尿素注射劑制備工藝有影響的溶解尿素的乙醇濃度（A，%）、乙醇與尿素的處方配比（B，mL∶g）、除母液（指結晶過程中分離出晶體后殘留的飽和溶液）的方法（C）、干燥方法（D）為考察因素，每個因素設3個水平，按L9（34）正交表設計正交試驗。

因素水平見表1。

2.2 正交試驗

制備工藝：按照正交試驗方案稱取尿素加入平底燒瓶中，加入乙醇，加熱至沸，按乙醇溶液的0.2%（g·mL－1）加入活性炭，煮沸15min，脫炭；放置入冰箱內，使結晶充分析出，濾過得結晶，干燥，分裝成2g注射用滅菌粉末，臨用前用生理鹽水溶解。制備中相關參數為：常壓干燥壓力0.1MPa，溫度105℃；真空干燥溫度80℃，真空度－0.08MPa。

以尿素結晶純度的百分率為優選工藝的指標。尿素結晶純度根據2010年版《中國藥典》[4]方法進行測定。方法為：取尿素約0.15g，精密稱定，置于凱氏燒瓶中；加水25mL、3%硫酸銅溶液2mL與硫酸8mL，緩緩加熱至溶液呈澄明的綠色后，繼續加熱30min，放冷；加水100mL搖勻，沿瓶壁緩緩加入20%氫氧化鈉溶液75mL，自成一液層，加鋅粒0.2g，用氮氣球將凱氏燒瓶與冷凝管連接，并將冷凝管的末端伸入盛有4%硼酸溶液50mL的錐型瓶液面下，輕擺燒瓶使溶液混勻；加熱蒸餾，待氨餾盡停止蒸餾，餾出液中加甲基紅指示液數滴，用鹽酸滴定液（0.2mol·L－1）滴定，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL鹽酸滴定液（0.2mol·L－1）相當于6.006mg的尿素。

正交試驗結果見表2；方差分析結果見表3。

表2 正交試驗結果Tab 2 Results of orthogonal experiment

表3 方差分析結果Tab 3 Results of variance analysis

由表2可知，因素B的極差R最大，為0.20，表明因素B對尿素結晶純度影響最大，為重要因素；其他3個因素的極差相差不多，為次要因素。各因素對尿素結晶純度影響程度為B＞C＞A＞D。

由表2可知，因素A取第3個水平時，尿素結晶純度最高，因此因素A中最佳水平為A3。同理可以看出因素B中最佳水平為B3、C因素中最佳水平為C2、D因素中最佳水平為D2。綜上所述，注射用尿素的最佳制備工藝為A3B3C2D2。

由表3可知，B因素對試驗結果有極為顯著的影響（P＜0.01），C、A 2因素對試驗結果有顯著影響（P＜0.05）。這與上述重要因素和次要因素的分析結果是吻合的。同時也驗證了用極差R來衡量試驗中各因素作用大小的方法是科學有效的。

2.3 驗證試驗

按中試試驗量（即處方量的10倍量）稱取尿素共3份，按最佳工藝進行制備：將尿素加入平底燒瓶中，加入75%乙醇，乙醇與尿素的配比為1∶1，加熱至沸，按0.2%乙醇量加入活性炭，煮沸15min，脫炭后用離心機甩干，放置入冰箱內，使結晶充分析出。濾過得結晶，真空干燥，可見尿素結晶外觀雪白透亮，晶粒疏松均勻，無發黃和結塊現象，分裝成2g制劑，臨用前用生理鹽水溶解，無渾濁及雜質出現。分別測定所得尿素結晶的純度，結果3批樣品的純度分別為99.94%、99.93%、99.95%，平均為99.94%，RSD＝1.3%，表明按最佳制備工藝獲得的尿素結晶的純度基本穩定，最佳制備工藝基本可行。

3 討論

正交試驗結果表明，乙醇與尿素的處方配比對尿素制備工藝有極顯著性影響，該數值過大或過小均影響尿素結晶的純度。

采用離心機甩干和真空干燥不但能提高尿素結晶的純度，而且據此方法制備的尿素外觀及質量均較好，臨床觀察表明局部注射無硬結出現，介入治療無全身發熱現象，療效較好，副作用較低[5]。

經驗證試驗結果表明，優化后制備工藝重現性好，所制尿素結晶純度穩定，證明該工藝可行，適合大生產。

注射用尿素系河南省人民醫院特色自制制劑，是該院特色?？蒲芰隹频闹饕委熕幬铩９P者認為采用此新工藝后，將為臨床治療血管瘤提供一種質量更好、更加安全的藥物。

[1] 劉永慶，黃觀福，葉亞木，等.脲素注射治療小兒血管瘤[J].中華實用醫學，2004，6（16）：76.

[2] 趙怡芳.血管瘤與血管畸形的藥物治療[J].口腔頜面外科雜志，2003，13（2）：153.

[3] 李清華，白家勇.尿素在注射硬化治療小兒血管瘤中的應用[J].四川省衛生管理干部學院學報，2001，20（2）：126.

[4] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：379.

[5] 董長憲，馬玉春，李恭才，等.尿素介入治療面頜部重癥海綿狀血管瘤[J].中華整形外科雜志，2004，20（7）：316.

Study of the Preparation Technology of Urea for Injection

CHEN Jin-xiu，LI Guo-feng，QIN Yu-hua，ZHANG Wei，ZHAO Hong-wei（Dept.of Pharmacy，He’nan Provincial People’s Hospital，Zhengzhou 450003，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Urea for injection.METHODS：The purity of urea crystallization was used as index to optimize the preparation technology of urea injection by orthogonal experiment with the concentration of alcohol，the proportion between alcohol and urea，the method of removing mother solution，the method of drying as factors.RESULTS：The optimal preparation technology was as follows：the concentration of alcohol was 75%，the proportion between alcohol and urea was 1∶1，swing with centrifugal machine，drying by vacuum treatment.The purity of crystal in 3batches of urea was 99.94%.CONCLUSION：The optimal preparation process is feasible and reproducible and urea crystal is proved to be of higher purity and safety.

Urea for injection；Orthogonal experiment；Preparation technology；Purity of crystal

R979.1

A

1001-0408（2011）29-2738-02

Δ河南省醫學科技創新人才工程項目（2005081）

＊主任藥師，碩士。研究方向：藥劑學。電話：0371-65897623。E-mail：chenjinxiu990411@126.com

2010-10-18

2011-02-25）