地塞米松沖擊治療成人初診重癥原發免疫性血小板減少癥11例療效觀察

張正義，馬洪建，江傳和，朱育華，李永軍

(1.解放軍第187醫院神經血液病科，海南 海口 571159；2.解放軍第513醫院內二科，甘肅 蘭州 732750)

·臨床經驗·

地塞米松沖擊治療成人初診重癥原發免疫性血小板減少癥11例療效觀察

張正義1，馬洪建2，江傳和1，朱育華1，李永軍2

(1.解放軍第187醫院神經血液病科，海南 ?？?571159；2.解放軍第513醫院內二科，甘肅 蘭州 732750)

目的 觀察大劑量地塞米松沖擊治療成人未治的初診重癥原發免疫性血小板減少癥(PITP)的近期療效。方法回顧性分析2008年7月至2014年12月我們收治的11例成人初診未治的重癥PITP患者的臨床資料，所有患者接受地塞米松40 mg/d靜滴×4 d為一個療程治療，統計分析治療前及治療后第3天、7天、14天患者的血小板均數、完全反應率和總有效率。結果11例患者治療前血小板均數為(6.91±2.30)×109/L，治療后第3天、7天、14天，血小板均數分別為(66.09±36.09)×109/L、(99.45±44.1)×109/L、(78.18±68.92)×109/L。采用單因素方差(One-way，ANOVA)法分析，比較治療前與治療后第3天、7天、14天血小板均數，差異有統計學意義(F=8.63，P=0.00)。進一步Tukey法進行組間比較發現，治療前與治療后第3天、7天、14天血小板均數比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療后第3天、第7天、第14天總有效率分別達90.9%(10/11)、100%(11/11)、72.7%(8/11)。結論大劑量地塞米松沖擊治療初診重癥PITP患者可快速提升血小板，減輕出血癥狀，近期療效好，但遠期效果不明確。

地塞米松；成人；原發免疫性血小板減少癥；近期療效

原發免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，PITP)又稱特發血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，是血液科臨床常見的出血性疾病，是一種獲得性免疫介導的以血小板減少為特征的出血性疾病，臨床主要表現為皮膚黏膜出血，嚴重者可有內臟出血，甚至是危及生命的顱內出血。2011年ASH對其進行了新的分期：初診ITP(病程＜3個月)、持續性ITP(病程＞3個月、＜12個月)、慢性ITP(病程＞12個月)。

治療PITP首選藥物是腎上腺糖皮質激素(簡稱激素)，臨床以潑尼松和地塞米松最為常用。近年來，應用大劑量地塞米松(Dexamethasone，Dex)治療成人PITP取得較好療效，被推薦為PITP治療的一線藥物。本研究中，我們采用大劑量Dex沖擊治療成人初診未治重癥PITP患者，觀察Dex沖擊治療PITP的近期臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組條件：(1)年齡＞16歲，排除病毒性肝炎；(2)明確診斷為PITP，血小板(PLT)＜10× 109/L，有皮膚黏膜出血，無其他重要內臟出血；(3)病程＜3個月，既往未接受過激素治療；(4)不能接受免疫球蛋白沖擊治療和血小板輸入。選取2008年7月至2014年12月我院符合以上入組條件的住院患者11例，其中男性6例，女性5例，年齡22～57年，中位年齡37歲。11例患者中有2例女患者伴輕度貧血。

1.2 治療方法 11例患者均接受地塞米松40 mg/d×4 d靜滴的短周期治療，同時接受質子泵抑制劑保護胃黏膜、補鉀補鈣等治療。

1.3 療效判斷[1-2](1)完全反應 (Complete response，CR)：治療后PLT≥100×109/L、無出血癥狀。(2)有效(Response，R)：治療后PLT≥30×109/L、至少比基礎血小板計數增加2倍、無出血癥狀。(3)無效(No response，NR)：治療后PLT＜30×109/L者、血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血癥狀。在定義CR或R時，應至少檢測2次，其間至少間隔7 d。(4)總有效率(Overall response rate)：CR+R。(5)CR或R丟失：CR丟失：PLT＜100×109/L或出血；R丟失：PLT＜30×109/L、血小板計數增加不到基礎值的2倍或出血。

1.4 統計學方法 應用單因素方差(One-way ANOVA)法分析治療前及治療后第3天、7天、14天患者血小板均數(±s)；Levene檢驗方差齊性，若方差齊采用Tukey方法進行多重比較，若方差不齊則采用Dunnett's T3方法進行多重比較。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異具有統計學意義。采用頻率分析統計治療后第3天、7天、14天CR率、總有效率(OR)。全部統計分析均采用SPSS21.0統計軟件完成。

2 結 果

11例患者治療前、治療后第3天、第7天、第14天患者平均血小板計數分別為(6.91±2.30)×109/L、(66.09±36.09)×109/L、(99.45±44.18)×109/L、(78.18± 68.92)×109/L，采用ANOVA比較治療前與治療后第3天、7天、14天血小板均數，各組間差異有統計學意義(F=8.63，P=0.00)。進一步Tukey法進行組間比較發現，治療后第3、7、14天血小板升高，其均數與治療前相比差異有統計學意義(P值分別為0.018、0.000、0.003)。11例患者中第3天2例CR，8例R，1例NR，總有效率為90.9%(10/11)；第7天7例CR，4例R，總有效率為100%(11/11)，第14天4例CR，4例R，3例NR，總有效率為72.7%(8/11)。患者出血癥狀明顯改善。第14天CR的4例患者中有2例隨訪至28 d，其中1例仍為CR，1例為PR，出現CR丟失現象。在11例患者中，發生感染3例，其中2例為上呼吸道感染，1例為肺部真菌感染，均經抗感染治療痊愈；2例出現較重腹痛，1例失眠，經對癥處理好轉。

3 討 論

目前PITP的發病機制并不是十分清楚，通常認為涉及到復雜的免疫機制。Cuker等[3]總結PITP主要的發病機制包括：抗體介導的組織巨噬細胞清除血小板引起血小板壽命縮短，免疫機制介導的巨核細胞和血小板生成抑制以及存在巨核細胞凋亡，引起血小板生成減少。Rodeghiero等[4]指出，初診PITP治療的主要目的是使血小板快速達到安全范圍，預防或終止出血，確保合適的生活質量，盡可能減少治療相關的藥物副作用。根據PITP發病機制，阻止血小板過度破壞和促血小板生成已成為ITP現代治療中不可或缺的重要方面。

PTIP發病機制中存在明顯免疫異常，臨床上廣泛應用免疫抑制劑阻止血小板破壞治療PITP，其中激素常作為一線用藥。Ou等[5]認為激素主要作用是抑制T細胞激活、直接導致淋巴細胞凋亡；抑制B細胞分化，減少血小板抗體產生；同時能促進血小板生成及下調巨噬細胞FcR數量、功能等。雖然激素是PITP一線治療藥物，但目前仍無法確定哪類激素臨床治療效果更好。Koloni?等[6]指出，臨床常用的激素為潑尼松和地塞米松，潑尼松的應用多為持續性，而地塞米松主要是進行周期性治療，但缺乏隨機的臨床試驗證明哪種方法更好。對于慢性PITP既往多給予潑尼松長期維持治療，臨床觀察發現其引起的副作用極大，大部分患者血小板不能維持在有效水平。而地塞米松沖擊治療PITP臨床取得較好的療效，近年來PITP的患者多給予地塞米松沖擊治療。

李玉峰等[7]報道給予短周期、大劑量地塞米松40 mg/d×4 d，每2周為1個療程，連用3個療程，并在治療間歇期常規采用地塞米松0.035 mg/(kg·d)或血小板＜20×109/L時選擇性地塞米松0.035 mg/(kg·d)維持治療，3個療程結束時的有效率為81.8%，結果顯示短周期3個療程HD-DXM方案是治療成人初診ITP的有效方法，并且在HD-DXM治療間歇期應用小劑量地塞米松維持治療有助于提高PITP患者的遠期療效。Iris等[8]隨機研究顯示大劑量地塞米松多周期間斷沖擊治療，其遠期有效率達25%，明顯高于大劑量免疫球蛋白治療組。因大劑量地塞米松多周期、間斷治療，縮短了連續應用糖皮質激素的時間，與潑尼松長期維持治療相比，能顯著降低柯興綜合征的發生率，同時降低感染機率，而臨床不良反應輕微。閆志凌等[9]應用大劑量地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗作為二線方案治療65例原發免疫性血小板減少癥患者，所有患者1個月時總有效率為81.5%，第3個月、6個月、12個月時完全反應率分別為72.3%、66.2%、63.1%，其中糖皮質激素依賴的患者治療1個月時總有效率為90.3%，第3個月、6個月、12個月時完全反應率分別為80.8%、76.9%、73.1%。結果顯示大劑量地塞米松聯合小劑量利妥昔單抗對常規劑量糖皮質激素治療無效或依賴的患者仍有較高的反應率，不良反應發生率可接受。

根據成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識[1]，重癥原發免疫性血小板減少癥緊急治療的主要措施包括血小板輸注、靜注免疫球蛋白[1.0 g/(kg·d)×2～3 d]和(或)甲潑尼龍(1.0g/d×3 d)等。但臨床實踐中因血小板受血源限制，很少患者能及時輸注；靜注免疫球蛋白價格貴，多數患者不能承擔治療費用；甲潑尼龍沖擊治療副作用較大。

我們小樣本的資料采用單因素ANOA方差分析顯示，對于未接受治療的初診重癥PITP患者，未聯合其他藥物，未接受血小板輸注，應用大劑量Dex沖擊治療，治療前與治療后第3天、7天、14天血小板均數比較，組間差異有統計學意義。進一步采用Tukey法進行組間比較發現，治療前與治療后第3天、7天、14天比較，血小板明顯升高，差異有統計學意義。第3天血小板均數與第7天、14天比較，以及第7天血小板與第14天比較，差異均無統計學意義，說明激素治療3 d后血小板進一步升高不明顯。第14天開始血小板出現降低趨勢。治療后第3天、第7天、第14天完全反應率分別為18.2%(2/11)、63.65%(7/11)、36.4%(4/11)，總有效率分別為90.9%(10/11)、100%(11/11)、72.7%(8/11)。根據上述數據，我們認為應用大劑量Dex沖擊治療可快速提升未治療的初診重癥PITP患者血小板水平，第3天血小板數多＞30×109/L，達到安全范圍，出血癥狀明顯減輕,第7天大部分患者血小板正常，但第14天部分患者血小板數開始下降，并出現CR+R丟失現象。療程中發生感染、腹痛、失眠等副作用均經對癥處理好轉。

該小樣本資料顯示大劑量、短療程Dex沖擊治療成人初診未治重癥PITP患者，近期療效好，可快速提升血小板，減輕出血癥狀，完全反應率、總有效率均高，副作用輕，患者可以耐受，并且價格低廉。故對于臨床初診重癥PITP患者，無論能否及時輸血小板或應用免疫球蛋白，都應及早應用地塞米松進行沖擊治療。但地塞米松沖擊治療初診重癥PITP患者第14天開始出現血小板降低，出現CR、R丟失現象，遠期效果不明確，有待進一步大量大樣本臨床研究加以驗證。

本文排除了既往曾接受過激素治療或難治性的PITP患者，這類患者仍需采取綜合治療方案[1，3]：如血小板輸注、免疫球蛋白沖擊治療、脾切除術、利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環孢素、達那唑、血小板生成素和血小板生成素受體激動劑、長春新堿或長春地辛、環磷酰胺、聯合化療、嗎替麥考酚酯及造血干細胞移植等治療。

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1003—6350（2016）09—1489—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.039

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張正義。E-mail：zhangzhengyi@sino.com