門靜脈高壓靜脈曲張破裂出血的診斷和處理

William CAREY

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine,Cleveland,Ohio,USA

肝硬化門靜脈高壓患者伴有特殊的危險(xiǎn)因素，包括消化道（腸腔內(nèi)）出血、腹水、肝性腦病，其中出血是最危險(xiǎn)的致死性并發(fā)癥，亦是本文論述的重點(diǎn)。門靜脈高壓指門靜脈壓力的持續(xù)增高（正常值為2～5 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），輕度門靜脈壓力增高（6～10 mm Hg）不會(huì)造成食管靜脈曲張，但壓力進(jìn)一步增高時(shí)，則有食管靜脈曲張的可能。當(dāng)門靜脈壓力＞12 mm Hg 時(shí)，可能發(fā)生靜脈曲張破裂出血。肝竇通常作為門靜脈高壓分型的參考指標(biāo)（見表1），并可明確門靜脈高壓相關(guān)情況。

表1 門靜脈高壓的原因

流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

在全球多數(shù)地區(qū)，肝硬化是造成門靜脈高壓的最常見原因；在血吸蟲流行地區(qū)，血吸蟲病是門靜脈高壓的常見原因。肝硬化相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因?yàn)榘l(fā)生靜脈曲張破裂出血，其是門靜脈高壓的直接結(jié)局。過去30年中，雖然有效的干預(yù)措施使靜脈曲張破裂出血的死亡率降低了3 倍，但其仍為致死性疾病。有研究顯示，1980～2000年期間Child-Pugh A 級(jí)患者的死亡率由9%降至0，B 級(jí)患者由46%降至0，C 級(jí)患者由70%降至30%，這主要得益于出血前、出血期間和出血后的有效干預(yù)措施。

食管靜脈曲張的病理生理和自然病程

門靜脈壓力取決于門靜脈血流量和門靜脈血管阻力。病理生理過程間的相互影響導(dǎo)致門靜脈壓力改變。可逆性因素進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化和再生結(jié)節(jié)形成，從而加重肝組織結(jié)構(gòu)變形，導(dǎo)致肝血管消失。活化的星狀細(xì)胞位于竇周間隙，具有收縮性。發(fā)生肝硬化時(shí)，肝星狀細(xì)胞的增殖、膠原分泌和收縮性明顯增加，并對(duì)多種血管活性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。血管擴(kuò)張劑產(chǎn)生增加及其反應(yīng)增強(qiáng)以及血管收縮劑如作用于肝星狀細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)生減少及其反應(yīng)減弱，導(dǎo)致肝硬化血管張力增加。此外，肝硬化高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)或使用全身性血管擴(kuò)張劑，致門靜脈循環(huán)血流量增加，亦是影響門靜脈壓力的可逆性因素之一。因此，門靜脈壓力增高可能由門靜脈血流阻力增加和門靜脈血流量增加共同造成。

門體靜脈吻合術(shù)的主要部位

門靜脈壓力增高導(dǎo)致上游血管擴(kuò)張，通常這種情況不會(huì)引起臨床問題。但當(dāng)曲張靜脈位于食管或胃時(shí)，易致出血。其他重要的臨床靜脈曲張部位包括肛直腸連接處、前腹壁和腹膜后，此處不予進(jìn)一步討論。物理因素如血管彈性、曲張靜脈內(nèi)或腸腔內(nèi)壓力是靜脈曲張破裂出血的重要因素。其中曲張靜脈壁張力（T）是決定靜脈曲張破裂的主要因素，根據(jù)La Place 定律，其可由跨膜壓（TP）、血管半徑（r）和血管壁厚度（w）計(jì)算得出。計(jì)算公式：T=（Tp×r）×w-1。

靜脈曲張可發(fā)生擴(kuò)張、迂曲、壁薄，因此其破裂出血的危險(xiǎn)增加。Child-Pugh 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)確定肝病嚴(yán)重程度的價(jià)值較高，可評(píng)估肝硬化靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)（見表2）。肝硬化患者的靜脈曲張年發(fā)生率為8%，小靜脈曲張進(jìn)展為大靜脈曲張的年發(fā)生率為8%，這種進(jìn)展與肝硬化分級(jí)（如Child-Pugh B 級(jí)和C級(jí)）、酒精性肝硬化、基線內(nèi)鏡檢查示紅色征相關(guān)。

肝硬化靜脈曲張破裂出血的年發(fā)生率為5%～15%，預(yù)測(cè)首次出血的重要因素為：①曲張靜脈的大小；②內(nèi)鏡下紅色征及其嚴(yán)重程度；③肝功能異常程度（Child-Pugh 評(píng)分較高）。一項(xiàng)前瞻性多中心研究評(píng)估了首診為肝硬化靜脈曲張且未接受任何干預(yù)的患者1年內(nèi)的出血可能，發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素相互作用，參與靜脈曲張破裂出血的發(fā)生（見表3）。

表2 Child-Pugh 評(píng)分

表3 紅色條狀隆起以及Child-Pugh A、B和C 級(jí)評(píng)估肝硬化食管靜脈曲張患者1年內(nèi)初次出血風(fēng)險(xiǎn)的可能性（%）

食管靜脈曲張的處理

雖然靜脈曲張本身并不會(huì)產(chǎn)生任何癥狀，但仍需采取各項(xiàng)措施以檢出靜脈曲張，即所有肝硬化患者在首診或隨后的出血間期均需篩查食管靜脈曲張。嚴(yán)重肝功能異常和內(nèi)鏡下見紅色征者需每年隨訪。內(nèi)鏡仍是檢出靜脈曲張的最有效方式，且能在發(fā)現(xiàn)靜脈曲張時(shí)予以及時(shí)處理。篩查食管靜脈曲張的新技術(shù)如經(jīng)鼻內(nèi)鏡和膠囊內(nèi)鏡，可能在未來有一定的應(yīng)用前景。超聲或MRI 影像學(xué)檢查示肝臟僵硬可有效避免部分患者行內(nèi)鏡檢查，肝臟僵硬度較低與肝靜脈壓力梯度（HVPG）＜10 mm Hg 的相關(guān)性較高。

食管靜脈曲張的處理

預(yù)防

迄今仍難以確定肝硬化靜脈曲張的初級(jí)預(yù)防措施。有限證據(jù)尚不足以證實(shí)β 受體阻滯劑可有效預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張的形成，其他新型療法仍在研發(fā)中。

食管靜脈曲張破裂出血的初級(jí)預(yù)防

食管靜脈曲張的初級(jí)預(yù)防是指預(yù)防首次靜脈曲張破裂出血的措施。預(yù)防性措施如β 受體阻滯劑和內(nèi)鏡靜脈曲張結(jié)扎（EVL）可明顯降低首次靜脈曲張破裂出血率。近期研究證實(shí)篩查和預(yù)防性措施可有效降低肝硬化出血風(fēng)險(xiǎn)。

非選擇性β 受體阻滯劑（普萘洛爾、納多洛爾）可協(xié)同β 受體阻滯劑和β2 受體阻滯劑來降低門靜脈壓力，前者可降低心輸出量，后者可收縮內(nèi)臟血管而減少門靜脈血流量。HVPG 下降可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，HVPG＜12 mm Hg 不存在出血風(fēng)險(xiǎn)，且患者生存率提高。普萘洛爾的經(jīng)典起始劑量為20 mg bid，納多洛爾為40 mg/d，目前推薦的調(diào)整劑量可使心率較基線水平下降25%，并維持55～60次/min。β 受體阻滯劑的常見不良反應(yīng)包括輕度頭暈、疲勞、肢端發(fā)冷、支氣管收縮和陽痿。對(duì)哮喘、胰島素依賴性糖尿病、周圍血管病患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。停用β 受體阻滯劑后有再出血風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦長(zhǎng)期預(yù)防性治療。其他藥物的相關(guān)資料有限。卡維地洛降低門靜脈壓力的作用可能較普萘洛爾更強(qiáng)，近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示卡維地洛6.25～12.5 mg/d 的療效明顯優(yōu)于EVL，但目前有限的資料并不推薦將卡維地洛作為靜脈曲張破裂出血的一線預(yù)防治療措施。

EVL 的目的是根除靜脈曲張，其安全性較高，在很大程度上已取代了硬化劑注射治療。多數(shù)研究證實(shí)EVL 預(yù)防首次出血的療效等同或優(yōu)于β 受體阻滯劑。但套扎具有誘導(dǎo)大靜脈曲張破裂出血致并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此需謹(jǐn)慎使用。EVL 的其他局限性包括需內(nèi)鏡專家參與和常規(guī)隨訪。

有研究對(duì)手術(shù)或采取放射學(xué)措施建立分流以降低門靜脈壓力作為出血的初級(jí)預(yù)防措施進(jìn)行了評(píng)估，但目前暫不推薦。與傳統(tǒng)治療方法相比，分流術(shù)的死亡率較高，且TIPS 有致肝性腦病的可能。

對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加的靜脈曲張患者，包括中等或大靜脈曲張、存在特征性紅色征（此類征象提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加）以及肝硬化Child-Pugh B 級(jí)或C級(jí)患者，需積極采取干預(yù)措施以降低出血可能，可使用β 受體阻滯劑或EVL。

活動(dòng)性食管靜脈曲張破裂出血的處理

血管活性藥物治療：活動(dòng)性靜脈曲張破裂出血屬緊急情況，需立即予靜脈補(bǔ)液或輸血、血管活性藥物、抗生素治療和內(nèi)鏡處理。急性上消化道出血的處理包括：①快速復(fù)蘇、維持循環(huán)穩(wěn)定；②評(píng)估出血的發(fā)生及其嚴(yán)重程度；③局部定位出血點(diǎn)；④控制活動(dòng)性出血的發(fā)作。

初始復(fù)蘇需周圍靜脈大量輸入，患者應(yīng)評(píng)估直立位的血壓變化，其可提示大量失血。輸血前需行配型和交叉配型，并檢測(cè)血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間。

予患者輸注類晶體或膠體溶液以使血壓和尿排出量恢復(fù)正常值。快速擴(kuò)充血容量以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并保證血細(xì)胞比容不高于25%。需警惕過量補(bǔ)液致容量負(fù)荷增加，從而導(dǎo)致門靜脈高壓反彈和誘發(fā)再出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)有明顯凝血病和（或）血小板減少的患者，可考慮行新鮮冰凍血漿和血小板輸注。

內(nèi)鏡檢查前需行緊急插管，以防止吸入的并發(fā)癥，尤其是肝性腦病患者。此外，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的血壓和心率。

疑似靜脈曲張破裂出血，即使未經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)，亦需接受血管收縮劑如生長(zhǎng)抑素（或其類似物奧曲肽）治療。藥理劑量的奧曲肽可收縮血管，在美國(guó)其是治療靜脈曲張破裂出血的選擇之一，而特利加壓素目前暫未被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療。奧曲肽的優(yōu)勢(shì)在于無嚴(yán)重不良反應(yīng)和無需監(jiān)測(cè)。以50 μg 快速注射后予50 μg/h 持續(xù)靜滴2～5 d，同時(shí)亦可考慮使用相同劑量的伐普肽。

特利加壓素是血管加壓素的合成類似物，但因生物活性延長(zhǎng)、不良反應(yīng)減少而優(yōu)于其母體血管加壓素。兩者均可致血管強(qiáng)力收縮，因此可引起缺血和壞死，故需在監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎使用（如重癥監(jiān)護(hù)室）。有研究采用特利加壓素單獨(dú)用于控制初始靜脈曲張破裂出血，結(jié)果顯示控制出血的同時(shí)，可改善患者的生存率。

抗生素治療：短期抗生素治療急性靜脈曲張破裂出血可降低細(xì)菌感染率、降低再出血率以及改善生存率。肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張破裂出血時(shí)應(yīng)給予抗生素治療。常用的抗生素包括喹諾酮類如氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和頭孢菌素類。可用于預(yù)防肝硬化合并胃腸出血患者細(xì)菌感染的抗生素療法見表4。

一旦患者的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)行內(nèi)鏡檢查以明確出血的原因并治療食管靜脈曲張。EVL 是目前最常用的方法，其可將曲張靜脈抽吸至內(nèi)鏡的抽吸管，并在基底部放置橡皮圈。一次內(nèi)鏡治療可放置多個(gè)橡皮圈。EVL 可使80%的患者停止出血，且每個(gè)月可重復(fù)行EVL 直至靜脈曲張消失。治療后，常規(guī)推薦隨訪6～12個(gè)月。EVL 對(duì)靜脈曲張的療效較直接注射硬化劑更佳，且食管破裂和再出血的發(fā)生率更低。EVL 技術(shù)上不可行時(shí)，可行硬化療法。

內(nèi)鏡下治療嚴(yán)重活動(dòng)性出血存在一定難度時(shí)，可采用食管氣囊填塞術(shù)，需應(yīng)用特殊設(shè)計(jì)的導(dǎo)管。但一旦將球囊放氣，該療法的再出血率很高，且并發(fā)癥較多，如吸入和食管破裂。食管氣囊填塞術(shù)常用于TIPS 內(nèi)鏡或X 線下調(diào)控的過渡。

TIPS 是一種放射學(xué)步驟，經(jīng)位于門靜脈和肝靜脈之間的頸內(nèi)靜脈放置支架，從而降低門靜脈壓力。最有效的控制食管或胃靜脈曲張破裂出血的方法為控制出血和預(yù)防并發(fā)出血。TIPS 有兩個(gè)主要缺點(diǎn)，即高技術(shù)特征限制了其應(yīng)用以及分流術(shù)有導(dǎo)致肝性腦病的傾向，但其可有效控制藥物和內(nèi)鏡方法不能控制的急性靜脈曲張破裂出血。下文將對(duì)TIPS 的作用作一探討。

表4 對(duì)急性食管靜脈曲張破裂出血有益的抗生素療法

食管靜脈曲張破裂出血的二級(jí)預(yù)防

二級(jí)預(yù)防指降低出血可能性和指數(shù)出血發(fā)生后預(yù)防并發(fā)出血的干預(yù)措施。指數(shù)出血后的最初6周內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)最高，隨后逐漸降低；出血后第6個(gè)月，再出血風(fēng)險(xiǎn)與未發(fā)生出血的肝硬化患者相當(dāng)。二級(jí)預(yù)防的干預(yù)包括以下一種或以上措施：內(nèi)鏡下治療靜脈曲張；藥物治療降低門靜脈壓力；X線下放置支架的介入治療降低門靜脈壓力。如患者的肝功能嚴(yán)重受損，有肝移植的適應(yīng)證，應(yīng)行肝移植術(shù)。

β 受體阻滯劑和EVL 仍是降低再出血風(fēng)險(xiǎn)的兩種最常用的方法，療效均優(yōu)于未接受治療者。雖然部分研究認(rèn)為β 受體阻滯劑的療效更佳，但EVL 預(yù)防出血的療效常等同或優(yōu)于β 受體阻滯劑。一項(xiàng)研究證實(shí)EVL 對(duì)降低再出血率具有一定優(yōu)勢(shì)，但β 受體阻滯劑（聯(lián)合單硝酸異山梨酯）的生存率更佳，推測(cè)其療效并不依賴出血機(jī)制。

如EVL和β 受體阻滯劑均能有效預(yù)防再出血，兩者聯(lián)合可能是最佳止血策略。一項(xiàng)納入多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析比較了內(nèi)鏡聯(lián)合β 受體阻滯劑與兩者單獨(dú)應(yīng)用的療效，該薈萃分析的研究設(shè)計(jì)和檢索詞見表5，其主要局限之一為多數(shù)研究采用的內(nèi)鏡治療為硬化療法而非圈套結(jié)扎。實(shí)踐指南推薦β 受體阻滯劑（聯(lián)合或不聯(lián)合血管擴(kuò)張劑如硝酸甘油）或內(nèi)鏡下重復(fù)圈套結(jié)扎（至少在靜脈曲張消失前，常應(yīng)聯(lián)合β 受體阻滯劑）。每種止血方法均有相應(yīng)的研究證據(jù)支持。關(guān)于二級(jí)出血預(yù)防的最優(yōu)方案的爭(zhēng)論仍將持續(xù)。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)認(rèn)為EVL 對(duì)二級(jí)出血預(yù)防的療效并不優(yōu)于單用β 受體阻滯劑。

TIPS和門體分流術(shù)可降低再出血率，但增加了肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然有研究證實(shí)TIPS和門體分流術(shù)的療效、生存期、門體腦病發(fā)生率和費(fèi)用相當(dāng)，但目前更多采用TIPS 而非門體分流術(shù)。最近一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，接受遠(yuǎn)側(cè)脾腎分流術(shù)患者的5年再出血率為5.5%，TIPS 為10.5%。

如上所述，由于腦病并發(fā)癥，現(xiàn)已將TIPS 列為食管靜脈曲張?zhí)幚淼亩?jí)預(yù)防。一項(xiàng)里程碑式的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)從一個(gè)全新的角度闡述了早期TIPS 在進(jìn)展期肝病（6＜Child-Pugh＜14）患者靜脈曲張破裂出血中的應(yīng)用。該研究中，所有患者均接受內(nèi)鏡治療、血管活性藥物治療和抗生素治療。靜脈曲張破裂出血不超過24 h 的患者隨機(jī)接受TIPS（聚四氟乙烯覆膜支架）或持續(xù)血管活性治療，3～5 d 后接受長(zhǎng)期β 受體阻滯劑或內(nèi)鏡下結(jié)扎（現(xiàn)有護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)）。隨訪期間，早期TIPS組的出血率更低（P＜0.001），生存率更高（P=0.01）。早期TIPS組和傳統(tǒng)治療組的1年無出血率分別為97%和50%，實(shí)際1年生存率分別為81%和61%（P＜0.001），而肝性腦病的發(fā)生率無明顯差異。

本文對(duì)預(yù)防繼發(fā)性出血的建議：食管靜脈曲張破裂出血患者應(yīng)給予干預(yù)措施，從而降低再出血的危險(xiǎn)。對(duì)Child-Pugh 評(píng)分為5 或6 分者，最好的治療方法為聯(lián)合EVL和β 受體阻滯劑。對(duì)Child-Pugh評(píng)分為7～13 分者，早期放置聚四氟乙烯覆膜支架的療效最佳。對(duì)Child-Pugh 評(píng)分較高者，推薦EVL治療。此外，有適應(yīng)證的患者應(yīng)接受肝移植術(shù)。

胃靜脈曲張

胃靜脈曲張根據(jù)其與食管靜脈曲張的關(guān)系及其在胃內(nèi)的位置分為：

1.胃食管靜脈曲張（GOV）是食管靜脈曲張的延伸，分為GOV1和GOV2。GOV1 為食管靜脈曲張的延續(xù)，沿胃小彎走行，而GOV2 沿胃底走行。

2.孤立性胃靜脈曲張（IGV）不伴有食管靜脈曲張。IGV1 位于胃底，迂曲復(fù)雜；IGV2 位于胃體、胃竇或圍繞幽門。發(fā)生IGV1 說明可能形成脾靜脈血栓。

表5 單獨(dú)和聯(lián)合療法對(duì)降低食管靜脈曲張?jiān)俪鲅劳鲲L(fēng)險(xiǎn)的比較

胃靜脈曲張的處理

胃靜脈曲張的急性出血

胃靜脈曲張破裂的出血量通常較大，并伴有大量嘔血。對(duì)胃底靜脈曲張破裂出血者，應(yīng)采用組織黏合劑如N-丁基-氰基丙烯酸鹽、異丁基-2-氰基丙烯酸鹽或凝血酶先行內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)钊g(shù)，其對(duì)首次出血的控制效果更好，且再出血率更低。然而，由于該療法與菌血癥發(fā)生有關(guān)，因此對(duì)進(jìn)展期肝病和嚴(yán)重出血的高危患者，應(yīng)考慮給予抗生素預(yù)防。對(duì)內(nèi)鏡治療失敗者或伴有早期再出血的胃底靜脈曲患者，可考慮行TIPS。

胃靜脈曲張的二級(jí)預(yù)防

首次出血痊愈者發(fā)生再出血和死亡的危險(xiǎn)性很高，故應(yīng)接受預(yù)防出血復(fù)發(fā)的治療。用于胃靜脈曲張二級(jí)預(yù)防的方法為非選擇性β 受體阻滯劑、硝酸鹽類和TIPS、分流術(shù)。非選擇性β 受體阻滯劑可單獨(dú)應(yīng)用或與硝酸鹽類聯(lián)用，但聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。有限的數(shù)據(jù)推薦以內(nèi)鏡治療胃靜脈曲張。TIPS 適用于靜脈曲張破裂出血復(fù)發(fā)的患者。如有相關(guān)專家，建議行分流術(shù)，其肝性腦病的發(fā)生率較低。如上述治療均失敗，考慮行肝移植術(shù)。

門靜脈高壓性胃病

門靜脈高壓患者約30%～50%的出血源自非靜脈曲張，而多數(shù)非靜脈曲張破裂出血由門靜脈高壓性胃病引起，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為條紋狀紅斑。這些紅斑可發(fā)生無痛的少量出血，導(dǎo)致缺鐵性貧血。

應(yīng)采取治療措施直接控制癥狀，主要為缺鐵性貧血。若出血嚴(yán)重且持續(xù)，應(yīng)采取局部治療如氬離子凝固術(shù)或其他黏膜切除術(shù)。TIPS 可降低門靜脈高壓性胃病的出血。與門靜脈高壓出血潛在相關(guān)的另一種胃黏膜病變?yōu)槲父]血管擴(kuò)張。上述病變以及門靜脈高壓性胃病對(duì)TIPS 的反應(yīng)欠佳，通常采用氬離子凝固術(shù)治療。

（略）