乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯及其類似物的合成與應用

張 彥 鄭土才 許響生 陳慧玲

（1.浙江工業大學化學工程與材料學院，杭州 310014；2.衢州學院化學與制藥工程系，浙江 衢州 324000）

綜 述

乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯及其類似物的合成與應用

張 彥1,2鄭土才2*許響生1陳慧玲2

（1.浙江工業大學化學工程與材料學院，杭州 310014；2.衢州學院化學與制藥工程系，浙江 衢州 324000）

介紹了乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯及其類似物的特性，敘述了其合成方法，以及他們在有機合成特別是雜環化合物如異噁唑、吡唑、嘧啶、香豆素等合成中的應用，并對其應用前景進行了展望。建議加強反應活性研究，如環合時如何使用不同的反應條件，使乙酰基或酯基優先參與環合，或與不對稱化合物環合時使用不同條件，以得到不同的環合產物。

乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯；異噁唑；吡唑；嘧啶；雜環合成

1的類似物有乙氧亞甲基乙酰乙酸甲酯 (2)、甲氧亞甲基乙酰乙酸乙酯(3)、甲氧亞甲基乙酰乙酸甲酯(4)、二甲氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯(5)及二甲氨基亞甲基乙酰乙酸甲酯(6)。這些化合物一般均為順反式異構體的混合物，結構分別為（Me和Et分別為甲基和乙基）：

本文敘述1及其類似物2～6的合成，以及它們在構建雜環化合物中的應用。

1 合成

1的合成，文獻報道均以乙酰乙酸乙酯與原甲酸三乙酯為原料在醋酐中縮合：

經典文獻采用醋酐一次性加入，一般收率僅65%左右[1-4]。付炎等按照文獻[1]制備，收率為55%[5]；李強、黃惠琴等按乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、醋酐摩爾比為1:1:2投料反應，1的收率分別為56.6%和65%[6-7]；王紹杰、黃曉龍、陳娟、沈敬山和楊建坤等按類似方法，以摩爾比分別為1:1:2.1、1:0.96:1.96、1:1.2:2.5、1:1.5:3.0和1:1.5:3.0投料反應，1的收率分別為67.2%、71%、75%、85%和85%[8-12]。

王斌等以原料乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、醋酐摩爾比為1:3:1投料反應，而且原甲酸三乙酯為滴加，并有少量氯化鋅催化，1的收率也僅70%[13]；Masaaki等報道將催化劑醋酐改為滴加，同時采取邊反應邊精餾除去低沸點產物如醋酸和醋酸乙酯的辦法，原料摩爾比為 1:1.2～1.5:3.0～4.0[14]。 醋酐滴加可避免劇烈反應造成的反應失控和產物熱分解，精餾去除低沸物則降低了醋酸引起的產物分解。徐軍等和陳梅筠等使用該方法，原料摩爾比為1:1.2:2.5，1的收率提高至82%[15-16]；Ramakrishinan等以1:1.22:2投料反應，采取同時精餾的方法，1的收率提高至79.7%[17]。

從以上結果可以看出，提高原甲酸三乙酯和醋酐的配比，及采用邊反應邊精餾的方法均可以明顯提高1的收率，但前法會顯著增加原料成本，后法具有更大的工業化意義，同時醋酐滴加有利于生產安全性的提高。

1的類似物2～4可分別由乙酰乙酸甲酯與原甲酸三乙酯、乙酰乙酸乙酯與原甲酸三甲酯、乙酰乙酸甲酯與原甲酸三甲酯以類似方法縮合而得，但國內外對其報道很少。

陳衛民等、于鋒臣、李家明等和張海峰等分別報道了以N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛替代原甲酸三乙酯，制備了5[18-21]。

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該產物不經分離直接與鹽酸羥胺環合制得5-甲基異噁唑-4-羧酸乙酯，2步反應總收率為78%～79%，表明5的收率高于已知的相應1的收率，而且該縮合不需要醋酐作溶劑，N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的成本比原甲酸三乙酯低，因此5是一個值得重視的可以替代1的中間體。以乙酰乙酸甲酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合可得類似物6。

2 應用

1及其類似物是一個同時含有乙氧亞甲基、酮和酯3種官能團的化合物，并且其相互在β位，特別適于制備五元和六元雜環化合物。由于環合一般僅需2個官能團，因此在環合產物中還有1個酮羰基或酯基，可以用于進一步的轉化，如酯基可以轉化為羧酸并脫羧、酰胺并降解、酰氯等，從而合成應用廣泛的多種中間體和產品。

2.1 合成異噁唑類化合物

1與鹽酸羥胺縮合可制備5-甲基-4-異噁唑羧酸乙酯：再經水解等可制得羧酸、酰氯和酰胺等，其中與對三氟甲基苯胺制得的酰胺即為免疫調節劑類抗風濕性關節炎藥物來氟米特（leflunomide）。縮合一般在甲醇或乙醇或乙醇與水混合溶劑中進行，可以添加或不加縛酸劑醋酸鈉，收率為61%～85%[5,7-8,10,12-13,15-16]。有些文獻將5-甲基-4-異噁唑羧酸乙酯直接水解得到5-甲基-4-異噁唑羧酸，2步總收率為 50%～80%。Ramakrishinan等將50%羥胺水溶液于冷卻下滴入1的甲醇溶液中反應，后處理得5-甲基-4-異噁唑羧酸乙酯，收率79%，HPLC分析得1的質量分數98.7%，異構體少于0.5%[17]。

5與鹽酸羥胺的縮合在甲醇中進行，不加醋酸鈉，以乙酰乙酸乙酯計2步收率71%或79%，以醋酸鈉作縛酸劑2步收率78%[18-20]。

2.2 合成吡唑類化合物

1在酸催化下與水合肼縮合可制備5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯（或3-甲基-4-吡唑羧酸乙酯），再經水解等可制得羧酸、酰氯和酰胺等：

陳娟等報道將質量分數80%水合肼滴入1的乙醇（質量分數95%）溶液中反應，后處理得吡唑產物，收率77%，稀氫氧化鈉水解后得相應的羧酸[10]。

2.3 合成嘧啶類化合物

1在酸催化下與尿素縮合，再經堿催化環合等得到5-乙酰基嘧啶，環合優先發生在酯基上：

李強等報道了該合成工藝，1與尿素在鹽酸、甲醇中縮合得中間體氨甲酰氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯，收率75%[6]。該中間體在氫氧化鈉溶液中環合得5-乙酰基尿嘧啶，收率30.5%。它再經三氯氧磷氯化和氫氧化鉀消除得到5-乙炔基尿嘧啶（eniluracil）。Eniluracil是尿嘧啶還原酶抑制劑，與5-氟尿嘧啶（5-FU）合用可顯著提高5-FU的生物利用度，且不受尿嘧啶還原酶個體差異的影響[22]。

2.4 合成香豆素類化合物

1在乙醇鈉催化下與苯酚類化合物縮合、環合可制得3-乙酰基香豆素類化合物，環合優先發生在酯基上。黃曉龍等在研究香豆素類化合物抗癌和防癌活性時，為增加香豆素4位雙鍵碳的正電性，設計合成了一系列3-乙酰基香豆素衍生物，均以相應的苯酚與1在乙醇鈉存在下縮合而得[9]：

所用酚類包括間苯二酚、均苯三酚、鄰苯三酚、2-甲基間苯二酚、4-氯間苯二酚和2,4-二羥基二苯酮等，如2-甲基間苯二酚與1、鈉、乙醇反應得3-乙酰基-7-羥基-8-甲基香豆素，收率94.1%。生物活性測試表明，這些化合物對突變具有不同程度的抑制作用。孫麗等也報道了類似3-乙酰基香豆素類化合物的合成[23]。

3 結語

從以上介紹可以看出，1及其類似物是十分有用的雜環合成中間體，可以合成異噁唑、吡唑、嘧啶和香豆素等多種雜環，這些雜環化合物在醫藥、農藥等領域有廣闊的應用前景。1及其類似物還可用于合成喹啉、喹諾酮和碳環類化合物等。國內外尚缺乏對1及其類似物的系統研究，其作為一個有用的砌塊（building block）沒有得到充分發揮。由于1～4的生產成本較高，因此建議加強對5的研究，使其得到更廣泛的應用。同時應加強對1和5的反應活性研究，如環合時如何使用不同的反應條件，使乙酰基或酯基優先參與環合，或與不對稱化合物環合時，使用不同條件，以得到不同的環合產物。如與尿素縮合時，可生成5-乙酰基尿嘧啶或2-羥基-4-甲基-5-嘧啶羧酸乙酯，與苯酚反應時，可生成3-乙酰基香豆素或3-乙酰基色酮等。

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TQ225.24+1

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2011.02.009

2011-02-01

*通訊聯系人。E-mail：tczheng2004@yahoo.com.cn