褐藻膠植物腸溶硬膠囊的制備技術

張 東，高 昕，許加超，劉天中，張朝暉

(中國海洋大學，食品科學與工程學院，山東青島266003)

褐藻膠植物腸溶硬膠囊的制備技術

張 東，高 昕*，許加超，劉天中，張朝暉

(中國海洋大學，食品科學與工程學院，山東青島266003)

對褐藻膠植物腸溶硬膠囊的制備工藝進行了研究，并對最佳工藝條件下制備得到的膠囊進行成囊性、脆碎性、崩解時限、灼燒殘渣等理化指標的測定。根據傳統明膠硬膠囊的制備工藝及褐藻膠凝膠特性，實驗確定褐藻膠腸溶硬膠囊工藝流程為溶膠、制胚、鈣化、干燥、拔殼等，其中鈣化過程中使用CaCl2溶液對褐藻膠膠囊毛胚進行直接鈣化，使其形成酸不溶性凝膠，從而使褐藻膠膠囊具備腸溶性。通過單因素實驗和正交實驗確定最佳制備工藝為:以8cP褐藻膠為原料，膠液濃度12%，甘油添加量3%，2%CaCl2溶液鈣化15s，膠囊含水量為15%。制備出膠囊的成囊性、脆碎性均符合藥典對硬膠囊的要求，且在人工胃液中2h不溶，腸液中崩解時限為43±1min，完全符合藥典對腸溶膠囊的要求。

硬膠囊，褐藻膠，正交實驗，腸溶

1 材料與方法

1.1 實驗材料

超低粘度褐藻膠(8cP，藥品級) 購于青島晶研化工有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 褐藻酸腸溶緩釋硬膠囊制備的工藝流程 根據傳統硬膠囊制備工藝及褐藻膠特性［8］，確定褐藻膠腸溶緩釋硬膠囊制備工藝為:溶膠→蘸膠制胚→鈣化→干燥→拔殼→樣品

1.2.2 操作要點

1.2.2.1 溶膠 稱取褐藻膠加入蒸餾水(去離子)，加入甘油，不斷攪拌使之充分吸水膨脹溶解，室溫下靜置過夜除去泡沫，使膠液澄清備用。

1.2.2.2 蘸膠制胚 用膠囊模具，將模桿浸入膠液中沾制膠囊毛胚。先選好適宜規格的模桿固定于模板上，用適量潤滑劑潤滑。將模桿平穩握住，將上端向下浸入膠液中，待膠液全部浸沒模桿約6～8s，即慢慢將模桿提起，離開膠液面，再將模桿翻起，翻轉數次。

1.2.2.3 鈣化 根據褐藻膠凝膠特性，選用適當鈣制劑將膠囊毛胚鈣化，形成酸不溶性褐藻膠凝膠，使膠囊具有腸溶性。

1.2.2.4 干燥 工業上使用流動的熱空氣，由于實驗條件所限，本實驗采取恒溫恒濕箱進行干燥。與熱空氣相比，恒溫恒濕箱可直接控制膠囊最終含水量，具有方便快捷準確的優點。

1.2.2.5 拔殼 用特制的膠囊鉗將囊胚拔下。

1.2.3 影響成囊性效果的因素研究

1.2.3.1 成囊性 由于目前褐藻膠膠囊沒有統一標準，按照中華人民共和國藥典［9］和國標［10］中對明膠膠囊的要求，確定六項鑒定指標分別為壁厚、拔殼難易程度、色澤、插劈、氣泡、癟頭薄頭綜合為成囊性，進行評定，分數為1～12，分數越高，成囊性越好。

1.2.3.2 膠液濃度對成囊性的影響 分別配制1%、3%、6%、9%、12%和15%的褐藻膠液，加入3%甘油，采用2%CaCl2溶液鈣化15s，控制膠囊含水量為15%的條件下，以研究膠液濃度對成囊性的影響。

1.2.3.3 甘油含量對成囊性的影響 配制12%的褐藻膠膠液，分別加入1%、2%、3%、4%、5%的甘油，采用2%CaCl2溶液鈣化15s，控制膠囊含水量為15%的條件下，以研究甘油含量對成囊性的影響。

1.2.3.4 鈣化液濃度對成囊性的影響 配制12%褐藻膠膠液，加入3%甘油，分別采用1%、2%、3%、4%、5%CaCl2溶液鈣化15s，控制膠囊含水量為15%的條件下，以研究鈣化液濃度對成囊性的影響。

1.2.3.5 膠囊含水量對成囊性的影響 配制12%褐藻膠膠液，加入3%甘油，采用2%CaCl2溶液鈣化15s，分別控制膠囊含水量為10%、15%、20%、25%、30%的條件下，以研究膠囊含水量對成囊性的影響。

1.2.4 正交實驗設計 由上述單因素實驗結果，固定膠囊含水量15%，以膠液濃度、甘油含量和CaCl2濃度為因素，以成膜性作為指標，設計L9(33)正交實驗，因素水平如表1所示，對制得的樣品進行成囊性測定。

表1 L9(33)正交實驗因素水平表

1.2.5 最優條件褐藻膠腸溶膠囊的制備及檢測 通過之前的單因素實驗和正交實驗確定最優條件，對最優條件下制備出的膠囊進行成囊性、脆碎性、崩解時限、灼燒殘渣等指標的測定。

2 結果與討論

2.1 單因素實驗結果

2.1.1 膠液濃度對成囊性的影響 膠液濃度對成囊性的影響如圖1所示，可以看出，隨著膠液濃度的增加成囊性逐漸增強，但在膠液濃度到達12%左右時成囊性開始下降。這是因為當膠液濃度低時，蘸膠制胚后，模具上的膠液過少，干燥后膠囊基本無法成型，出現破裂、囊壁過薄［11］現象;而當膠液濃度過高時，殘留在模具上的膠液過多，使得囊壁過厚，不均勻且影響干燥時間。因此最適膠液濃度為12%左右。

圖1 膠液濃度對成囊性的影響

2.1.2 甘油含量對成囊性的影響 圖2給出了甘油含量對成囊性的影響，可見甘油含量在2%～4%之間成囊性較好。甘油在藥劑中常用作保濕劑和增塑劑，主要是由于甘油分子可以和水分子有較好的結合，調節水分含量，從而影響囊殼性質［12］。甘油含量的高低直接影響囊殼的拔殼難易程度和囊殼的成型。當甘油含量為3%左右時能滿足囊殼對水分的要求，且相對恒定的水分含量可以減少囊殼受水分的影響。

圖2 甘油含量對成囊性的影響

2.1.3 鈣化液濃度對成囊性的影響 鈣化液有絡合物型鈣離子和直接鈣化型Ca2+。由于絡合物型鈣離子鈣化時間較長，工業生產中會增加成本，所以本實驗采用CaCl2溶液進行鈣化。結果如圖3所示，可以看出，CaCl2溶液濃度在2%左右時膠囊成囊性最好，這是因為1%CaCl2溶液鈣化15s時，鈣化不完全，烘干時囊殼破損;4%CaCl2溶液以及5%CaCl2溶液濃度過大，鈣化速度過快，使與CaCl2溶液接觸的膠囊毛胚表面過于迅速的鈣化，而靠近模具的毛胚膠液未能充分鈣化，干燥后囊殼有褶皺且囊殼厚度不均一。

圖3 鈣化液濃度對成囊性的影響

2.1.4 膠囊含水量對成囊性的影響 圖4為不同含水量膠囊的成囊性?？梢钥闯?，含水量在15%時成囊性最好，這是因為，當囊殼含水量為10%時，囊殼過于干燥，影響拔殼，且囊殼易碎;而當含水量超過20%時，囊殼又過于潮濕，膠囊成型不好，影響囊殼厚度。

圖4 膠囊含水量對成囊性的影響

2.2 正交實驗結果

由表2可以看出，極差RA＞RB＞RC，可知影響成囊性的主要因素是膠液濃度，其次是甘油含量，最后是CaCl2濃度。最優的工藝條件是A2B2C2，即膠液濃度12%，甘油含量3%，CaCl2濃度2%。

表2 正交實驗方案及實驗結果

2.3 最優條件制備出膠囊的理化指標

按上述實驗得到的最優條件，即膠液濃度12%，甘油含量3%，CaCl2濃度2%，膠囊含水量15%制備出褐藻膠腸溶膠囊，進行成囊性、脆碎性、崩解時限、灼燒殘渣等指標的測定。制備出的膠囊色澤均勻，有光澤，無明顯色差，無沙眼，無黑點，2枚有變形，4枚有0.1mm的氣泡，無皺紋，2枚有薄頭，5枚破碎。囊殼壁厚為0.12±0.02mm。崩解時限按照藥典中對腸溶膠囊的檢測方法進行檢測，在人工胃液中浸泡2h均無裂縫或崩解現象，在人工腸液中崩解時限為43±1min，完全符合藥典對腸溶膠囊的要求。此外由于褐藻膠自身特性，含有大量金屬離子，所以灼燒殘渣含量較高，為26.4%±0.99%?？傮w上符合藥典對硬質膠囊要求。

3 結論

本文對褐藻膠腸溶硬膠囊的制備工藝進行了研究，確定生產工藝為溶膠、制胚、鈣化、干燥、拔殼等。選用8cP褐藻膠作為原料膠，運用單因素實驗及正交實驗確定最佳制作工藝為膠液濃度12%，甘油含量3%，CaCl2濃度2%，膠囊含水量為15%。并對生產出的膠囊進行理化指標的測定，崩解時限及成囊性都符合藥典對硬膠囊的要求。

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Preparation of algin enteric-coated capsules

ZHANG Dong，GAO Xin*，XU Jia-chao，LIU Tian-zhong，ZHANG Zhao-hui
(Food Science and Engineering College，Ocean University of China，Qingdao 266003，China)

The preparation of algin enteric-coated capsules was studied.Factors affecting preparation yields，such as concentration of alginate sol，calcification，drying，were studied by single and orthogonal experiments.The technological process of algin enteric-coated capsules was sol solution，balnk-making，calcification，drying，shelldrawing，and the optimal process conditions were as follows:the concentration of algin and glycerol was 12%and 3%respectively，and 2%CaCl2was used for calcification for 15s，and the water content of algin enteric-coated capsules was 15%after drying.The disintegration time and combustion remains was(43±1)min and 26.4% ± 0.99%，while the appearance quality met the requirement of Chinese pharmacopoeia too.

capsules;algin;orthogonal experiments;enteric-coated

TS201.1

B

1002-0306(2011)03-0321-03

空心膠囊是最常用的藥品裝填材料之一，具有亮麗的外觀，可掩蔽藥物的異味，易于吞服，使消費者易于接受，功能因子的生物利用度高，輔料用量少，在胃腸道中崩解快，一般服后3～10min即可崩解釋放功能物質［1］。現有空心硬膠囊多以動物明膠為壁材制備。但由于明膠屬于蛋白類物質，吸濕性強，并能把吸收的水分轉移給內容藥物，使藥品吸潮變質，導致質量不合格和有效期短［2］。且蛋白質類物質遇醛類物質易發生交聯固化反應。這些都限制了動物明膠硬質膠囊的使用范圍，如不宜充填易吸濕、易風化和與囊材發生反應的填充物(如含醛基的物質)［3］;此外明膠膠囊在體內的崩解性能容易波動，往往會使藥物的有效成分難以準確釋放。明膠溶液的粘度受溫度影響很大，在生產過程中很容易因溫度變化導致的粘度變化而使膠囊制備工藝控制發生困難。近來，采用非動物性原料制備硬質膠囊受到了重視［4］。日本公布了一種由聚乙二醇或其衍生物進行聚合生產硬質空性膠囊的技術。瑞士膠囊公司開發了一種以淀粉為原料，通過添加適量增塑劑制備的空心緩釋硬膠囊VEGA GELS［5］。張小菊［6］等人將魔芋精粉主要成分葡甘聚糖經羧甲基化改性后，用作空心膠囊的囊材。莊紹冰等人用中藥白的干燥塊莖獲得的多糖來制備空心膠囊［7］。植物性的褐藻多糖膠不僅具有安全的優點，而且其與金屬陽離子的交聯特性使其具有不用的強度和崩解特性。本文研究了褐藻膠腸溶硬膠囊的制備技術，為空心膠囊的生產提供理論依據，具有重要意義。

2009-12-16 *通訊聯系人

張東(1985-)，男，碩士生，研究方向:水產高值化利用。

新世紀人才計劃(NCET-07-0779);國家自然科學基金(30771674);山東省科技攻關計劃項目(2008GG1005008)。