番茄紅素菌體粉的安全毒理學評價

李 巍，胡偉蓮，戴德慧，石巧娟，郭紅剛，樓 琦，薩曉嬰，*

(1.浙江省醫學院科學院省實驗動物中心，浙江杭州310013;2.浙江科技學院生化學院，浙江杭州310023)

番茄紅素菌體粉的安全毒理學評價

李 巍1，胡偉蓮2，戴德慧2，石巧娟1，郭紅剛1，樓 琦1，薩曉嬰1，*

(1.浙江省醫學院科學院省實驗動物中心，浙江杭州310013;2.浙江科技學院生化學院，浙江杭州310023)

以三孢布拉氏霉為菌種，對其發酵制備的番茄紅素菌體粉的經口急性毒性、遺傳毒性及短期毒性等進行了研究。結果表明:番茄紅素菌體粉經口最大耐受量(MTD)大于18g·kg－1，毒性分級為無毒級;Ames實驗、小鼠骨髓細胞染色體畸變實驗、小鼠精子畸形實驗均表明番茄紅素菌體粉無明顯遺傳毒性;30d短期喂養各組小鼠無異常癥狀，無死亡，其對小鼠的體重增長、血常規、血生化、臟器系數均無顯著的影響。揭示了番茄紅素菌體粉有較好的安全性，為番茄紅素菌體粉直接應用成保健食品等提供理論依據。

三孢布拉氏霉，番茄紅素，菌體粉，毒理

番茄紅素是類胡蘿卜素家族中最重要的代表之一。長期以來，由于番茄紅素分子兩端沒有芷香環結構，沒有維生素A的生理活性，而一直未被重視。近年來的研究表明，在抗氧化方面，番茄紅素比其它胡蘿卜素具有更為優越的性能，如對單線態氧的清除能力，番茄紅素是維生素E的100倍，是β－胡蘿卜素的2倍多［1］。在提高機體免疫力，調控、抑制癌細胞增殖方面，番茄紅素也具有很好的療效［2－4］，近年來已廣泛應用到保健品、醫藥等領域。番茄紅素主要的生產方法有化學合成法、天然提取法及發酵法，其中利用三孢布拉氏霉菌發酵生產展現了較好的工業化應用前景［5］。番茄紅素菌體粉是以三孢布拉氏霉菌為菌種，經發酵后，將發酵液直接干制后得到的富含番茄紅素的產品，由于沒有提取純化過程，整個生產過程中無廢棄物排放，無有機溶劑殘留及提取損失，同時避免了高純度番茄紅素在貯藏、銷售過程中因不穩定而帶來的損失。將番茄紅素菌體粉直接應用于保健食品，可以節約生產成本，提高生產效率。本研究對番茄紅素菌體粉的經口急性毒性實驗、遺傳毒性實驗及小鼠30d短期喂養實驗等進行了研究，為番茄紅素菌體粉直接應用為保健食品等提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

番茄紅素菌體粉 以三孢布拉氏霉為菌種，發酵液干制所得，－20℃保藏，番茄紅素含量為1.87%;組氨酸營養缺陷型鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhinurium) TA97、TA98、TA100、TA102，經鑒定各項遺傳特性均符合實驗要求，菌株增菌、基因型鑒定及各種實驗用培養基均按保健食品安全性毒理學評價規范標準操作;ICR清潔級小鼠 來自浙江省實驗動物中心，生產許可證號SCXK(浙)2008－0033，所有小鼠均喂養于屏障環境(空氣潔凈度萬級，換氣次數10～20次/h，溫度20～26℃，日溫差≤3℃，相對濕度40%～70%)，小鼠飼喂60Co滅菌的營養配合飼料，飲用超濾水，籠器具、墊料等均經121℃高壓滅菌，消毒20min;S9 用經多氯聯苯誘導的大鼠肝勻漿(S9)并加相應的輔助因子(6－磷酸葡萄糖、輔酶Ⅱ)配制成體外代謝活化系統;高密度脂蛋白膽固醇試劑盒(HDL－C)、甘油三酯試劑盒、膽固醇試劑盒 上海復星長征醫學科學有限公司。

表1 急性毒性小鼠體重增長記錄(±s，g)

表1 急性毒性小鼠體重增長記錄(±s，g)

注:給藥組給藥后體重與正常對照組比較無顯著差異(P>0.05);表5～表8同。

喂養時間(d)雄性雌性菌體粉組 對照組 菌體粉組 對照組0 20.35±1.09 20.79±0.67 21.37±0.65 21.36±1.40 1 18.91±1.08 19.06±0.77 19.83±1.06 19.35±1.21 4 24.91±1.53 24.81±1.30 23.90±1.63 24.15±1.33 7 25.81±1.55 25.98±1.39 25.13±1.67 25.41±1.23 10 27.09±1.67 27.84±1.53 25.87±1.98 25.81±1.05 12 28.79±1.47 29.34±1.86 26.99±1.68 26.81±0.90 15 30.82±1.93 30.59±1.69 28.80±1.89 28.93±1.11

1.2 實驗方法

1.2.1 急性毒性實驗［6］將番茄紅素菌體粉置于植物油中，配制成最大濃度的懸浮液，濃度為0.3g·mL－1，備用。選用18～24g ICR小鼠20只，雌雄各半，灌胃前16h禁食，稱重后受試物按間隔6h分兩次灌胃給予，灌胃容量為30mL·kg－1，累計總劑量為18g·kg－1，末次灌胃后2h恢復進食。連續觀察14d，并記錄動物中毒的表現和死亡情況。

1.2.2 Ames實驗［7－8］番茄紅素菌體粉樣品經XAD－Ⅱ樹脂柱過濾洗脫預處理后，濃度分別調整為200、500、1000、2500、5000μg/皿五個劑量，同時設立自發回變、溶劑對照及陽性對照組。用蒸餾水處理組為自發回變組;用二甲基亞砜為溶劑對照組;在不加S9的實驗中，用敵克松或NaN3溶液作陽性對照;在加S9的實驗中，用2－氨基芴(2，7－diaminofluorene)作陽性對照。采用平板摻入法，每組均做 3個平行皿。37℃培養48h，計數每皿回復突變菌落數。實驗在相同條件下進行活化(加S9)和非活化(不加S9)實驗，并重復2次。

1.2.3 小鼠骨髓細胞染色體畸變實驗［9－10］25～30g ICR小鼠50只，雌雄各半。隨機分為5組，每組10只。溶劑對照組給予植物油，陽性對照組給予環磷酰胺(CP)40mg·kg－1，低、中、高三個劑量組分別給予2.5、5.0、10.0g·kg－1番茄紅素菌體粉樣品(用植物油配至所需濃度)。各組連續灌胃給藥3次，每次間隔24h，在末次給受試物后24h取材，處死動物前2h按4mg·kg－1體重腹腔注入秋水仙素。小鼠頸椎脫臼處死，取股骨骨髓細胞制片。每只動物分析100個中期相細胞。

1.2.4 小鼠精子畸形實驗［11－12］雄性 ICR小鼠25只，體重28～35g，隨機分為5組，每組5只。三個劑量組分別灌胃給予番茄紅素菌體粉樣品2.5、5.0、10.0g·kg－1，另設植物油對照組和環磷酰胺(CP)陽性對照組(50mg·kg－1)灌胃給予受試物。連續灌胃給藥5d，至首次給受試物后的第35d取出兩側副睪精子制片。每組記數5只動物，每只動物計數1000個結構完整的精子，計算畸變精子發生率(以百分率計)。

1.2.5 30d短期喂養實驗 18～24g ICR小鼠80只，雌雄各半。隨機分成4組，每組20只。高、中、低劑量三個劑量組給藥量分別為1.3、2.6、5.2g·kg－1。另設對照組一個，每天灌胃等劑量的植物油。實驗期間每天觀察小鼠一般狀態、體征、攝食量、飲水及糞便狀況。每7d測一次體重，連續觀察30d。給藥期滿30d，禁食12h后，摘眼球取血，檢查血液學指標及血液生化學指標。取動物肝、腎、脾、胃、睪丸或卵巢等臟器稱重，根據體重計算器官重量系數，用10%甲醛固定后制備石蠟切片，HE染色觀察病理變化。

2 結果與分析

2.1 小鼠急性經口毒性實驗

小鼠給藥后外觀毛色光亮，無興奮、不安、竄動、跳躍、豎毛、流淚、流涎、凸眼、扭體反應現象;給藥后攝食、取水、大小便等均無明顯異常。觀察期間無動物死亡，體重增長記錄見表1。給藥14d后，頸椎脫臼處死小鼠，進行心、肝、脾、肺、腎、子宮、睪丸、胃、腸等重要臟器病理檢查，均未見出血、充血、水腫、滲出、潰瘍、穿孔、胸腔、腹腔、心包膜無積液等明顯的病理變化。該結果表明，番茄紅素菌體粉雌雄兩性小鼠經口的MTD均大于18g·kg－1。根據急性毒性分級，番茄紅素菌體粉屬無毒級。

2.2 Ames實驗

從表2可以看出，番茄紅素菌體粉Ames實驗，各菌株在各劑量組無論代謝活化與否，細菌回變數均小于陰性對照組細菌回變數的2倍，且無劑量－效應關系，皆為陰性實驗結果。而陽性對照組回變菌落數均明顯高于陰性對照組2倍以上，表明該番茄紅素菌體粉無誘導微生物基因突變的能力。

2.3 小鼠骨髓細胞染色體畸變實驗

由表3可以看出，番茄紅素菌體粉各劑量組與陰性對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，與陽性對照組(CP組)比較差異極顯著(P＜0.01)，且各實驗結果染色體畸變率無劑量反應關系，表明番茄紅素菌體粉無致小鼠骨髓細胞染色體畸變的作用。

2.4 小鼠精子畸形實驗

表2 番茄紅素菌體粉Ames實驗結果(±s)

表2 番茄紅素菌體粉Ames實驗結果(±s)

注:*與對照組比差異顯著(P＜0.05)，**與對照組比差異極顯著(P＜0.01);表3、表4同。

組別 劑量(μg/皿)TA97 TA98 TA100 TA102－S9 +S9 －S9 +S9 －S9 +S9 －S9 +S9空白對照 0 118±11.5 115±12.9 29±2.5 31±5.0 134±10.0 162±10.3 193±5.7 207±8.6溶劑對照 DMSO 121±9.5 132±9.6 33±3.5 32±3.6 148±12.5 173±7.9 196±5.5 216±14.5 5000 126±10.0 129±14.3 27±3.7 30±4.8 126±9.6 123±11.0 247±9.8 258±9.0 2500 135±10.5 140±16.0 31±4.5 31±4.4 151±11.5 183±12.1 221±11.0 252±12.2菌體粉 1000 120±11.1 122±15.5 27±4.4 29±3.6 133±9.4 166±12.3 210±8.2 239±12.7 500 141±9.0 145±14.1 30±4.5 33±5.5 163±11.2 183±13.7 219±11.2 238±16.0 200 133±14.5 117±12.4 33±3.0 34±4.2 119±10.5 153±28.2 225±12.3 233±9.2地可松 50 2778±164.5**1312±110.7**929±85.6**NaN3 1.5 2843±128.7**2－AF 10 1980±135.3**6223±105.1**3134±115.3**293±10.6

表3 小鼠染色體畸變實驗結果

表4 番茄紅素菌體粉精子畸形實驗結果

表5 番茄紅素菌體粉對小鼠體重的影響(±s，g)

表5 番茄紅素菌體粉對小鼠體重的影響(±s，g)

組別喂養時間(周)給藥前1234對照組 19.99±2.04 26.56±2.39 29.58±2.71 31.45±2.80 32.11±2.84菌體粉(g·kg－1)1.3 20.54±2.39 26.1±2.69 27.94±3.13 29.53±3.22 30.75±3.29 2.6 20.26±1.99 25.81±1.58 27.68±2.05 29.11±2.42 30.01±2.61 5.2 20.75±2.44 26.40±2.36 28.33±2.52 29.76±2.93 30.81±3.18

由表4可知，番茄紅素菌體粉各劑量組與陰性對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，與陽性對照組(CP組)比較差異極顯著(P＜0.01)，表明在本實驗條件下，番茄紅素菌體粉對小鼠精子無畸變作用。

2.5 30d飼喂實驗結果

2.5.1 番茄紅素菌體粉對小鼠的一般毒性反應

高、中、低三個劑量給藥組及植物油溶劑對照組小鼠在30d實驗期內實驗動物均活動正常，毛色光澤，進食飲水正常，大、小便無異常改變，無死亡。

2.5.2 番茄紅素菌體粉對小鼠體重變化的影響 番茄紅素菌體粉對小鼠體重的影響結果見表5，各組動物體重均增加。

由表5可知，高、中、低三個劑量給藥組體重增長正常，各組與對照組結果比較，未見顯著性差異(P>0.05)。

2.5.3 番茄紅素菌體粉對小鼠臟器系數的影響 由表6可知，番茄紅素菌體粉給藥30d后，各劑量組與對照組結果比較，臟器系數未見顯著性差異((P>0.05)。

2.5.4 番茄紅素菌體粉對小鼠血常規指標的影響 番茄紅素菌體粉對小鼠血常規指標的影響結果見表7。

由表7可知，各劑量組小鼠白細胞數量(WBC)、嗜中性白細胞百分比(NE%)、淋巴細胞百分比(LY%)、單核細胞百分比(MO%)、嗜酸性粒細胞百分比(EO%)、嗜堿性粒細胞(BA%)、紅細胞數量(RBC)、血紅蛋白濃度(Hb)、紅細胞壓積(HCT%)、平均紅細胞壓積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)、紅細胞分布寬度(RDW%)血小板數量(PLT)、平均血小板容量(MPV)等指標與對照組比較差異均無顯著性(P>0.05)。

表6 番茄紅素菌體粉對小鼠臟器系數的影響(±s)

表6 番茄紅素菌體粉對小鼠臟器系數的影響(±s)

組別臟器系數(%)肝脾臟 腎 睪丸 卵巢對照組 5.40±0.64 0.39±0.06 1.48±0.17 0.63±0.06 0.09±0.04菌體粉(g·kg－1)1.3 5.10±0.62 0.39±0.07 1.51±0.17 0.64±0.07 0.10±0.03 2.6 5.20±0.73 0.39±0.08 1.49±0.18 0.68±0.04 0.10±0.03 5.2 5.19±0.50 0.42±0.06 1.46±0.17 0.64±0.060.08±0.02

表7 番茄紅素菌體粉對小鼠血常規的影響(±s)

表7 番茄紅素菌體粉對小鼠血常規的影響(±s)

組別測定指標WBC(K·μL－1) RBC(M·μL－1) HB(g·dL－1) HCT(%) MCV(fL)對照組 8.17±2.60 10.31±2.45 14.02±3.71 55.66±14.51 54.43±9.83菌體粉(g·kg－1)1.3 6.80±2.77 10.40±1.45 14.48±2.11 55.11±9.95 53.05±6.70 2.6 7.04±1.58 9.95±2.60 14.31±2.21 54.29±15.85 55.39±9.69 5.2 7.66±3.80 9.15±2.88 12.78±4.43 50.10±20.35 53.40±7.87組別 測定指標MPV(fL) MCH(Pg) NE(%) LY(%) EO(%)對照組 4.91±0.23 13.46±1.50 25.60±7.31 63.19±8.491.48±3.35菌體粉(g·kg－1)1.3 5.03±0.26 13.93±0.74 25.04±9.01 63.88±10.80 0.46±0.52 2.6 4.99±0.35 14.02±0.90 26.45±5.49 62.72±8.23 1.41±3.02 5.2 5.02±0.21 13.78±0.85 21.49±8.99 67.88±11.13 0.79±1.21組別 測定指標MO(%) BA(%) MCHC(Pg) RDW(%) PLT(K·μL－1)對照組 9.60±4.86 0.14±0.14 25.19±3.46 16.18±0.69 758.95±227.19菌體粉(g·kg－1)1.3 10.54±3.81 0.08±0.07 26.48±2.02 16.53±0.84 871.32±212.55 2.6 9.01±3.01 0.42±1.07 25.99±2.77 16.79±1.47 841.67±215.72 5.2 9.60±4.57 0.24±0.42 26.09±2.31 16.50±0.96 788.23±280.69

表8 番茄紅素菌體粉對小鼠血生化的影響(±s)

表8 番茄紅素菌體粉對小鼠血生化的影響(±s)

測定指標TG(mmol·L－1) CHO(mmol·L－1) GOT(U·L－1) GPT(U·L－1) CRE(mmol·L－1)組別對照組 146.61±12.27 2.49±0.73 88.40±7.13 46.75±10.74 75.75±11.54菌體粉(g·kg－1)1.3 147.22±9.89 2.73±0.74 86.95±9.94 45.25±8.38 74.75±7.06 2.6 147.79±13.82 2.68±0.59 85.75±13.72 49.85±5.49 76.10±8.13 5.2 149.03±10.34 2.84±0.69 85.90±10.34 50.40±11.42 71.05±15.65組別 測定指標BUN(mmol·L－1) GLU(mmol·L－1) TP(g·L－1) ALB(g·L－1)對照組7.35±1.23 10.15±2.51 61.61±6.80 30.94±4.09菌體粉(g·kg－1)1.3 7.22±1.02 10.40±2.29 59.70±6.68 31.11±2.55 2.6 7.47±0.93 10.43±1.65 59.63±4.66 31.47±4.81 5.2 7.21±1.05 10.71±1.21 60.66±4.50 29.89±3.05

2.5.5 番茄紅素菌體粉對小鼠血生化指標的影響由表8可知，各劑量組小鼠谷丙轉氨酶(GPT)、谷草轉氨酶(GOT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、總膽固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、葡萄糖(GLU)等血生化指標和對照組比較差異均無顯著性(P>0.05)。

2.5.6 30d喂養小鼠的病理組織學檢查 各組心、肝、腎、脾、胃、睪丸及卵巢等器官大小、形態、色澤、質感等均未見異常;各主要臟器無明顯變性、壞死，光澤正常;各器官HE染色觀察未見異常。

3 討論

天然番茄紅素純品主要從植物(番茄、番木瓜等)以及微生物菌體細胞(三孢布拉氏霉、藻類、紅酵母等)中提取純化而得，一般認為天然番茄紅素是無毒、安全的。王鳳鳴等［13］通過小鼠急性毒性實驗、Ames實驗、小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核實驗、小鼠精子畸形實驗、大鼠30d喂養實驗，對番茄紅素的毒理學性質進行了系統研究。結果表明:番茄紅素雌、雄小鼠LD50均大于200g·kg－1，屬無毒物質;Ames實驗、微核實驗和精子畸形實驗結果均為陰性;大鼠30d喂養實驗結果顯示，該樣品30d喂養對大鼠各項觀察指標未見毒性作用;病理組織學檢查實驗組被檢臟器也未見有意義的病理改變。李淑琴［14］等的研究也表明了番茄紅素為無毒級物質，無致突變作用。Christian［15］等考察了番茄紅素對大鼠和兔的胚胎毒性和致畸作用，均未發現番茄紅素對母鼠、母兔以及胎鼠、胎兔有直接的或潛在的毒害作用。Jonker等［16］通過大鼠90d喂養亞慢性毒性實驗表明，番茄紅素對大鼠神經行為、運動能力、血液學、體重、食物消耗量、臨床化學、尿液、臟器系數、病理學、病理組織學等方面與對照組相比沒有明顯的改變，可以認為番茄紅素作為藥品和保健食品使用是安全可靠的。

由于番茄紅素具有長鏈共軛雙鍵結構，化學性質極不穩定，極易發生氧化降解，導致番茄紅素提取純化工藝復雜，損失較大，成本居高不下;同時在提取過程中菌絲體內除番茄紅素之外的β－胡蘿卜素、γ－胡蘿卜素等其它類胡蘿卜也均未得到有效利用。據報道，不同類胡蘿卜素混合使用比單一類胡蘿卜素生理功能更強。若將三孢布拉氏霉菌發酵后的菌體經低溫真空干燥制成番茄紅素菌體粉直接應用為保健食品，不僅可以省去番茄紅素提取純化過程，節約成本提高效率，同時可對發酵產物進行綜合利用，減少發酵工廠的廢棄物的排放及有機溶劑的使用。此外，在我們前期實驗過程中還發現番茄紅素菌體粉與番茄紅素純品相比，其穩定性要大大增加，保藏時間更長。因此，番茄紅素菌體粉直接作為保健食品具有更廣泛的應用前景。但微生物發酵是一個復雜的過程，除微生物菌體本身的特性外，還受培養基成分及濃度、pH、溫度等多種因素的影響，環境條件的改變都可能產生不同的代謝產物。三孢布拉氏霉番茄紅素菌體粉是否對機體有害目前在國內外仍未見研究報道。因此，在番茄紅素菌體粉開發應用之前，對其安全毒理學評價具有十分重要的意義。本研究通過對急性毒性實驗、Ames實驗、小鼠精子畸變實驗、小鼠骨髓細胞染色體畸變實驗以及30d短期喂養實驗的結果表明，番茄紅素菌體粉具有較好的安全性，為番茄紅素菌體粉的開發應用奠定了基礎。

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Study on safety toxicology evaluation of mycelium powder rich in lycopene

LI Wei1，HU Wei－liang2，DAI De－hui2，SHI Qiao－juan1，GUO Hong－gang1，LOU Qi1，SA Xiao－ying1，*
(1.Zhejiang Academy of Medical Sciences，Zhejiang Center of Laboratory Animals，Hangzhou 310013，China;2.Department of Biology and Chemical Engineering，Zhejiang University of Science and Technology，Hangzhou 310023，China)

The acute toxic test，genetic toxicity test and 30d feeding test of mycelium powder rich in lycopene prepared by fermentation of Blakeslea trispora were studied.The maximum tolerated dose(MTD)of mycelium powder in mice was over 18g·kg－1，which indicated it was non－toxic.No positive was found on Ames test，mice bone marrow cells chromosome aberration test and mice sperm shape abnormality test.On 30d feeding test，there was no abnormal symptoms and death in all the mice，and the indicators of weight，routine analysis of blood，blood biochemistry，organ coefficient and histopathological examination showed no significant differences compared with control group(P>0.05).The results showed that mycelium powder was safe for oral administration with no obvious toxic side effects，and it provided an experimental and theoretical basis for the research and development of mycelium powder rich in lycopene as a health foods.

Blakeslea trispora;lycopene;mycelium powder;toxicology

TS201.4

A

1002－0306(2011)04－0357－05

2010－09－03 *通訊聯系人

李巍(1980－)，女，研究實習員，碩士，研究方向:藥理學。

浙江省科技計劃資助項目(2009C32072)。