單片機(jī)靶控輸注系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)

竇建洪，袁冬冬，陳宇珂，施沖，吳群林，張興安

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 全軍臨床麻醉中心，廣東 廣州 510010

單片機(jī)靶控輸注系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)

竇建洪，袁冬冬，陳宇珂，施沖，吳群林，張興安

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 全軍臨床麻醉中心，廣東 廣州 510010

本文介紹了利用單片機(jī)實(shí)現(xiàn)的靶控輸注（TCI）系統(tǒng)，詳細(xì)論述了其藥代動(dòng)力學(xué)原理、控制算法及系統(tǒng)的軟、硬件組成，并探討了未來(lái)TCI系統(tǒng)閉環(huán)自動(dòng)控制的實(shí)現(xiàn)。

靶控輸注系統(tǒng)；靶控輸注；臨床麻醉給藥；藥物代謝動(dòng)力學(xué)

本文導(dǎo)讀 >>

課題背景：課題受廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（9151009101000036）資助。研究靜脈麻醉藥物的相互作用規(guī)律，提供適宜臨床靜脈麻醉的藥物組合和方法，解決單一靜脈麻醉藥物難以滿足外科麻醉需求的問(wèn)題。

項(xiàng)目的研究特色：① 提出了通過(guò)調(diào)節(jié)血漿或效應(yīng)室藥物濃度控制靜脈麻醉深度的新方法，研制出通過(guò)調(diào)節(jié)血藥濃度控制麻醉濃度的靜脈麻醉輸注系統(tǒng)。② 研究國(guó)人靜脈麻醉臨床藥動(dòng)、藥效學(xué)，通過(guò)臨床應(yīng)用修正藥動(dòng)、藥效學(xué)參數(shù)以及系統(tǒng)的優(yōu)化，減少了血藥濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的差異，提高了控制穩(wěn)定血藥濃度的準(zhǔn)確性；③ 比較靜脈麻醉藥物對(duì)不同麻醉深度指標(biāo)的敏感性，通過(guò)對(duì)數(shù)字化腦電指標(biāo)監(jiān)測(cè)和血藥濃度預(yù)測(cè)，為更好地應(yīng)用靜脈麻醉新技術(shù)系統(tǒng)提供保證。

1 研究背景

臨床麻醉給藥研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一，是如何保證效應(yīng)室理想的藥物濃度，且以最小的藥量達(dá)到最理想的麻醉效果，而TCI（Target-Controlled Infusion，靜脈靶控輸注技術(shù)）是符合這一要求的方法。TCI系統(tǒng)以群體藥代-藥效動(dòng)力學(xué)模型為基礎(chǔ)，以血漿或效應(yīng)室濃度等為調(diào)控變量，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型確定較優(yōu)的藥物輸注方案，通過(guò)計(jì)算機(jī)控制注射泵的輸注速率，使調(diào)控指標(biāo)更好地維持在靶值，從而達(dá)到按臨床要求調(diào)節(jié)麻醉的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛深度給藥。TCI系統(tǒng)可平穩(wěn)、精確控制血藥濃度[1]。

有臨床研究表明，中國(guó)人應(yīng)用國(guó)外參數(shù)的TCI系統(tǒng)輸注異丙酚，靶血漿濃度與實(shí)測(cè)濃度差別明顯，系統(tǒng)的偏離度和精確度均大于TCI系統(tǒng)性能要求的范圍，擺動(dòng)度偏大。因此采用國(guó)外參數(shù)的TCI系統(tǒng)可能不適用于國(guó)人，需進(jìn)一步研究靶控輸注藥物應(yīng)用于國(guó)人的群體藥代動(dòng)力學(xué)，開發(fā)符合國(guó)人生理特點(diǎn)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[4]的TCI。

完整的TCI系統(tǒng)一般由4部分組成:① 控制輸注泵的軟件包括正確的藥物模型、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及計(jì)算方法；② 控制單位包括計(jì)算機(jī)或單片機(jī)等；③ 用于控制單位和輸注泵連接的接口設(shè)備；④ 合適的輸注泵。軟件部分包含用于輸入病人參數(shù)和靶控濃度(血漿或效應(yīng)室濃度)的用戶界面。正確的藥物模型和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是實(shí)現(xiàn)TCI技術(shù)的基礎(chǔ)[2-3]。

本研究利用單片機(jī)體積小、性能優(yōu)越、可靠性好的特點(diǎn)，研制了一套完整的TCI系統(tǒng)。利用輸注泵內(nèi)置的軟件，按照復(fù)雜的標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算方法算出輸注泵的實(shí)際控制泵速，可實(shí)現(xiàn)對(duì)病人麻醉深度的控制。本系統(tǒng)中的軟件采用了標(biāo)準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)三室數(shù)學(xué)模型，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是經(jīng)反復(fù)臨床檢測(cè)和計(jì)算而得到的，符合中國(guó)人的特點(diǎn)。同時(shí)，由于程序設(shè)計(jì)采用了單片機(jī)C語(yǔ)言，便于系統(tǒng)的維護(hù)和后期升級(jí)。

隨著閉環(huán)自動(dòng)控制理論（Automatic Closed-loop Control Theory）的發(fā)展，將有可能建立可靠的麻醉深度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行反饋，實(shí)現(xiàn)真正意義上的TCI閉環(huán)自動(dòng)控制系統(tǒng)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)模型及計(jì)算方法

2.1 藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立

藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的規(guī)律，并用數(shù)學(xué)方程定量地預(yù)報(bào)這些過(guò)程與藥理之間關(guān)系的科學(xué)[1]。

依據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的不同，可以將人體劃分為若干個(gè)“房室”，藥物的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程都在室內(nèi)或室間進(jìn)行。一部分組織、器官和體液中的藥物分布較快，可以視之與血漿為同一隔室，稱為“中央隔室”（primary or central compartment），簡(jiǎn)稱“中室”；另一部分組織、器官和體液中的藥物分布較慢，不能立即與血液中的藥物達(dá)到平衡，稱之為“外室隔室”(side compartment)，簡(jiǎn)稱 “外室”或“周邊室”。據(jù)此，機(jī)體被劃分為2室或多室模型。

麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程一般具有2室或3室模型的特點(diǎn)。室模型的輸入即是藥物的輸注量，輸出即為血漿或效應(yīng)室的藥物濃度，系統(tǒng)參數(shù)為室與室之間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)和藥物消除常數(shù)，由此可建立藥代動(dòng)力學(xué)方程組，所得解就可以控制麻醉藥物的血藥濃度了。本軟件采用以血漿及效應(yīng)室藥物濃度為靶控目標(biāo)的3室藥代動(dòng)力學(xué)模型[5]。

2.2 計(jì)算方法

2.2.1 目標(biāo)血漿藥物濃度的計(jì)算方法

目標(biāo)血漿藥物濃度是以中室（血漿）的藥物濃度作為靶控目標(biāo)的，其室模型結(jié)構(gòu)如圖1所示，稱作“乳突狀結(jié)構(gòu)模型”。

圖1 以血漿藥物濃度為靶控目標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)3室模型

圖中，d(t)為藥物輸注速率，C1(t)為中室藥物濃度，2室和3室為外室；k10為1室藥物消除常數(shù)；k12和k21為1室至2室和2室至1室的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；k13和k31為1室至3室和3室至1室的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。

當(dāng)系統(tǒng)未飽和時(shí)，該模型為一線性系統(tǒng)，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與移出（藥物）室的藥量成比例，假設(shè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅發(fā)生在相鄰室之間，3室模型中各室總藥量在時(shí)刻t的變化規(guī)律如下：

A1、A2、A3分別代表室1、2、3中的藥物量，但是這些方程并不能在計(jì)算機(jī)上直接使用，因dt代表一個(gè)無(wú)限小的時(shí)間間隔，因此要根據(jù)計(jì)算機(jī)和注射泵之間的通訊間隔對(duì)這些方程進(jìn)行離散化，u[n]為第n次給藥速率。

設(shè)T為間隔時(shí)間，則t=nT代表第n個(gè)時(shí)刻。n=0時(shí)為初始狀態(tài)：A1[0]=0，A2[0]=0，A3[0]=0（即體內(nèi)沒有任何藥物），在時(shí)刻nT各個(gè)室的藥物量函數(shù)為A1[n-1]、A2[n-1]、A3[n-1]。泵在間隔時(shí)間T內(nèi)的注射速率恒定，即時(shí)刻（n-1）T的藥物傳輸速率與時(shí)刻nT時(shí)相等（除非在（n-1）T時(shí)刻與nT時(shí)刻的室中藥物量相同，如在平穩(wěn)狀態(tài)下）。可以看出，T越小算法也越精確。這樣，時(shí)刻nT各個(gè)室近似計(jì)算藥物量方程為：

式中， k1=k10+k12+k1，V1為中室的表觀分布容積，Cp[n]為時(shí)刻(n+1)T時(shí)的血漿藥物濃度。

綜合(4)～(7)式，可得輸注泵在每個(gè)nT時(shí)刻的新速率方程為：

式中，Cd[n+1]為時(shí)刻(n+1)T時(shí)的目標(biāo)藥物濃度。

臨床實(shí)驗(yàn)表明，采用T=15s的計(jì)算血藥濃度與實(shí)測(cè)血藥濃度之間的誤差能控制在20%左右，這是在允許范圍之內(nèi)的[6-8]。

2.2.2 目標(biāo)效應(yīng)室藥物濃度的計(jì)算方法

目標(biāo)效應(yīng)室藥物濃度的控制是以效應(yīng)室的藥物濃度為靶控目標(biāo)的，它是在傳統(tǒng)的“乳突狀結(jié)構(gòu)模型”的基礎(chǔ)上附加一額外的效應(yīng)室而成（如圖2所示）。這個(gè)所謂的“效應(yīng)室”能接受微量的藥物（以至于不影響模型其余部分藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程），其接收藥物的速率與中央室藥物濃度（C1(t)）成正比（速率常數(shù)k1e遠(yuǎn)小于模型中其余部分的最小速率常數(shù)）。

圖中，C1(t)、k10、k12、k21、k13、k31定義同前 ；Ce(t)為效應(yīng)室e的藥物濃度；k1e為1室至效應(yīng)室e的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)；ke0為效應(yīng)室e的藥物消除常數(shù)。

圖2 以效應(yīng)室藥物濃度為靶控目標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)3室模型

藥物以速率d(t)注入中心室（室1），藥物產(chǎn)生的效果可以看作是效應(yīng)室（室e）藥物濃度的一個(gè)比例函數(shù)，即我們可以用效應(yīng)室的藥物濃度表示實(shí)際的藥物效果。但是效應(yīng)室藥物濃度的控制在算法上要比控制中心室（血漿）藥物濃度困難，因?yàn)樗幬镒⑷胫行氖液螅⒉皇橇⒓丛谛?yīng)室產(chǎn)生影響，而是存在一個(gè)滯后現(xiàn)象，在時(shí)間上藥物的滯后速率并不一致，所以它的運(yùn)算過(guò)程頗為復(fù)雜。

對(duì)于一個(gè)線性、時(shí)不變系統(tǒng)，設(shè)輸入函數(shù)為x(t)，系統(tǒng)函數(shù)為h(t)，則輸出函數(shù)y(t)是x(t)與h(t)的卷積，記作：

展開后為：

設(shè)系統(tǒng)函數(shù)是udfe(t)，在任一時(shí)刻t的效應(yīng)室藥物濃度：

由于該模型為線性、時(shí)不變系統(tǒng)，由疊加原理得在任意時(shí)刻t，效應(yīng)室藥物濃度Ce(t)可以表達(dá)為以下兩項(xiàng)之和：① 來(lái)源于最近輸入的劑量dn+1(t)，它從時(shí)間t*開始輸注；② 來(lái)源于t*以前輸入的n次劑量。設(shè)dn+1(t)是一個(gè)速率恒定為rn+1，持續(xù)時(shí)間為△tn+1的零狀態(tài)輸入（在零時(shí)刻以前無(wú)輸入），則有：

u(t)是單位階躍函數(shù)，即在零時(shí)刻以前無(wú)輸入，零時(shí)刻以后值恒為1的函數(shù)。

于是時(shí)刻t*后的效應(yīng)室藥物濃度能夠表達(dá)為：

理想的控制算法必須確定最佳的rn+1（即rn+1desired），使效應(yīng)室藥物濃度盡可能快地達(dá)到設(shè)定值且不會(huì)超過(guò)此值（否則會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生負(fù)作用）。事實(shí)上，此rn+1是唯一的，且使Ce(t)等于設(shè)定值所需的最小rn+1應(yīng)與rn+1desired相等。遺憾的是，沒有一個(gè)函數(shù)能準(zhǔn)確地描述出效應(yīng)室的藥物濃度峰值與輸注藥物量之間的關(guān)系（但峰值出現(xiàn)的時(shí)間與先前輸注的藥物量及輸注開始和持續(xù)的時(shí)間有關(guān)），所以采取不斷試探求解的方法。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)t≥t*時(shí)，對(duì)于一個(gè)特定的rn+1(t)，Ce(t)將會(huì)在內(nèi)達(dá)到最大值代表零狀態(tài)初始條件下，藥物從輸入中央室到效應(yīng)室達(dá)到最大藥物濃度所經(jīng)歷的時(shí)間，對(duì)于特定的藥物，它是個(gè)常量），所以采用比△tn+1小得多的時(shí)間梯度進(jìn)行運(yùn)算。綜上，可以寫為如下等式：

我們將泵的輸注速率作為系統(tǒng)的輸入信息，以1s的時(shí)間間隔模擬C1(t)和Ce(t)，在每第10個(gè)時(shí)間間隔后應(yīng)用控制算法得出泵應(yīng)有的輸注速率，同時(shí)加以約束條件（如輸注裝置的電子特性方面的限制、最大輸注速率和每小時(shí)限制輸注的毫升數(shù)，以及 rn+1不能小于零等）得出泵實(shí)際輸注速率，然后在下一個(gè)輸注間隔（Δt=10s）驅(qū)動(dòng)泵按照此速率輸注。當(dāng)中央室與效應(yīng)室濃度在設(shè)定值附近達(dá)到平衡時(shí)，就可以通過(guò)控制中央室（血漿）藥物濃度達(dá)到很有效地控制效應(yīng)室藥物濃度的目的[6,9-10]。

3 TCI系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成及臨床應(yīng)用

3.1 系統(tǒng)組成

利用單片機(jī)實(shí)現(xiàn)的TCI系統(tǒng)如圖3所示：

圖3 TCI系統(tǒng)組成

使用時(shí)，只要輸入病人的性別、年齡、身高、體重、所選藥物、所選藥代學(xué)模型參數(shù)、預(yù)期血藥濃度、藥物濃度等信息，單片機(jī)就會(huì)利用內(nèi)置的軟件自動(dòng)計(jì)算出泵的實(shí)際輸注速率，并發(fā)出指令控制輸注泵進(jìn)行輸注，進(jìn)而對(duì)病人麻醉深度實(shí)現(xiàn)控制[11]。

3.2 硬件部分

主要以AVR ATmega128—8位簡(jiǎn)化指令集（RISC）單片機(jī)為核心，輔以電源電路、接口電路及液晶顯示器和鍵盤組成。具體可分為中央處理模塊、通信驅(qū)動(dòng)模塊、顯示模塊、鍵控模塊、時(shí)鐘模塊、報(bào)警模塊和電源模塊等7個(gè)功能模塊，圖4是單片機(jī)TCI系統(tǒng)的硬件構(gòu)成[12]。

圖4 單片機(jī)TCI系統(tǒng)的硬件構(gòu)成

3.3 軟件部分

主要由主控程序及初始化、速率實(shí)時(shí)計(jì)算、中斷控制、數(shù)據(jù)顯示、自動(dòng)檢測(cè)和報(bào)警等子程序組成。整個(gè)程序設(shè)計(jì)在時(shí)鐘中斷和外部中斷調(diào)度下并行運(yùn)行，通過(guò)多級(jí)中斷優(yōu)先方式相互銜接來(lái)完成任務(wù)。

當(dāng)系統(tǒng)接通電源或復(fù)位后，首先進(jìn)行初始化，對(duì)各數(shù)據(jù)口、鍵盤、顯示方式、中斷方式、UART等進(jìn)行初始化。當(dāng)使用者按下確認(rèn)鍵后，主程序啟動(dòng)，在設(shè)定的時(shí)間間隔向注射泵發(fā)出控制指令，改變注射速率，并隨時(shí)查詢注射泵的工作狀態(tài)，確保通信暢通，保證系統(tǒng)工作正常[12]。

3.4 臨床應(yīng)用

選擇全麻下?lián)衿谑中g(shù)患者116例。患者肝、心、腎功能正常，男/女=66/50例，平均年齡（42±6.8）歲，體重（55±9.6）kg。手術(shù)種類分別為顱腦、脊柱和肺葉切除手術(shù)。

應(yīng)用靜脈麻醉控制儀，選擇異丙酚、利多卡因；輸入患者體重、身高、年齡、性別，確定目標(biāo)濃度，鍵入給藥命令，單片機(jī)靜脈麻醉靶控輸注系統(tǒng)按藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)給藥。在手術(shù)的不同時(shí)期根據(jù)手術(shù)操作要求隨時(shí)可加大或降低目標(biāo)濃度，并記錄睜眼、睫毛反射消失、意識(shí)消失、切皮時(shí)的靜脈麻醉控制儀顯示的預(yù)計(jì)濃度。

手術(shù)患者在麻醉誘導(dǎo)前行頸內(nèi)靜脈穿刺，分別于麻醉前（空白對(duì)照）、睫毛反射消失、意識(shí)消失、切皮后和睜眼等不同時(shí)期取頸內(nèi)靜脈血4mL，分離血漿測(cè)定異丙酚和利多卡因濃度，異丙酚和利多卡因血藥濃度采用高效液相色譜法（紫外檢測(cè)器）檢測(cè)。

病人手術(shù)種類、年齡、體重及全身情況無(wú)明顯差異。麻醉誘導(dǎo)至手術(shù)切皮時(shí)間、術(shù)終時(shí)間分別為20～38min和120～140min。異丙酚、利多卡因目標(biāo)值與實(shí)測(cè)值的關(guān)系見表1。異丙酚、利多卡因的PE值分別為-20%和22.7%。

表1 不同階段血漿實(shí)測(cè)藥物濃度（mg/mL）

可見異丙酚、利多卡因血藥濃度測(cè)定值與目標(biāo)濃度值兩者有良好的相關(guān)性，與目標(biāo)濃度的變化一致，不同時(shí)期血藥濃度測(cè)定值與目標(biāo)濃度值之間的誤差小于25%，在臨床允許誤差范圍內(nèi)，這表明異丙酚、利多卡因目標(biāo)血漿濃度能夠反映血漿實(shí)際藥物濃度，同時(shí)也證明單片機(jī)靜脈麻醉靶控輸注系統(tǒng)的控制精度較高。

4 閉環(huán)反饋靶控輸注技術(shù)探討

4.1 定義

單純的TCI技術(shù)仍需要麻醉醫(yī)生根據(jù)臨床麻醉深度及手術(shù)刺激的改變，不斷調(diào)整所設(shè)定的靶部位或血漿的藥物濃度，稱為開環(huán)(Open-loop)靶控輸注。如果效應(yīng)信息能及時(shí)反饋給TCI系統(tǒng)并自動(dòng)完成對(duì)靶濃度的調(diào)節(jié)，即可形成所謂的閉環(huán)反饋靶控輸注技術(shù)(Closed-loop TCI)。效應(yīng)信息的來(lái)源：一是藥物效應(yīng)，包括腦干聽覺誘發(fā)電位指數(shù)(AAI)和腦電雙頻指數(shù)（BIS）；二是藥物濃度。隨著生化技術(shù)的發(fā)展，有希望像吸入麻醉藥那樣做到監(jiān)測(cè)體內(nèi)的實(shí)時(shí)麻醉藥濃度，并依次來(lái)調(diào)控麻醉深度[13]。麻醉鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測(cè)是當(dāng)前臨床麻醉研究的熱點(diǎn)，監(jiān)測(cè)麻醉鎮(zhèn)靜深度有助于防止麻醉過(guò)淺和術(shù)中知曉，也可避免麻醉過(guò)深[14]。

4.2 傳統(tǒng)麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)

血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如血壓、心率等，不能單獨(dú)作為麻醉期間意識(shí)變化的評(píng)價(jià)指標(biāo)，這是由于一方面血壓、心率的變化只是反映麻醉藥物對(duì)循環(huán)的作用；另一方面患者之間的循環(huán)功能存在個(gè)體差異。全身麻醉過(guò)程中，因腦電信號(hào)能夠反映患者鎮(zhèn)靜水平，已被廣泛用于監(jiān)測(cè)麻醉深度和預(yù)測(cè)意識(shí)變化。合理有效的腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)指標(biāo)不僅有利于控制麻醉深度，消除術(shù)中知曉和記憶，避免傷害性刺激反應(yīng)，更能夠減少麻醉藥物過(guò)度使用，促進(jìn)患者早期恢復(fù)，提高麻醉質(zhì)量。AAI和BIS作為目前公認(rèn)的、能準(zhǔn)確反映麻醉鎮(zhèn)靜深度的監(jiān)測(cè)參數(shù)，已普遍應(yīng)用于臨床麻醉，其表示范圍為100～0，數(shù)值越大反映麻醉越淺，直到完全清醒；相反，數(shù)值越小反映麻醉越深。但是AAI較BIS更能實(shí)時(shí)、快速地監(jiān)測(cè)麻醉鎮(zhèn)靜深度，通過(guò)AAI反饋調(diào)控TCI速度，可能是有效解決閉環(huán)TCI問(wèn)題的一種方法[15-18]。

4.3 新型麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)

現(xiàn)有的腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如BIS、AAI等都沒有達(dá)到理想監(jiān)測(cè)指標(biāo)的要求。因此，開發(fā)新型腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)指標(biāo)成為必需。熵指數(shù)和Narcotrend是兩類性質(zhì)不同的新型腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，目前這兩種新型監(jiān)測(cè)指標(biāo)已經(jīng)用于臨床, 通過(guò)異丙酚靶控輸注模式來(lái)比較研究麻醉誘導(dǎo)期間意識(shí)水平和麻醉深度的效能，以及它們對(duì)氣管插管刺激的反應(yīng)能力，結(jié)果表明熵指數(shù)能夠及時(shí)反映氣管插管刺激,而Narcotrend對(duì)氣管插管刺激不敏感[19]。

近年來(lái)應(yīng)用非線性方法計(jì)算的譜分析數(shù)字化腦電(EEG)參數(shù)已用于術(shù)中麻醉深度的監(jiān)測(cè)。腦電非線性指數(shù)( Electroencephalographic Nonlinear Index,ENI) 即是這樣一種全新的麻醉深度監(jiān)測(cè)參數(shù)，利用腦電非線性分析，把近似熵(Approximate Entropy, ApEn) 轉(zhuǎn)化為0～100 的指數(shù)(100 表示完全清醒， 0表示EEG)，反映麻醉鎮(zhèn)靜深度的變化。研究顯示ENI可提供與BIS相似地反映鎮(zhèn)靜深度的信息，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同的鎮(zhèn)靜深度，是一種全新的麻醉深度監(jiān)測(cè)參數(shù)[20]。

4.4 血藥濃度的測(cè)定

氣相-質(zhì)譜（GC-MS）法測(cè)定異丙酚血漿藥物濃度的方法是測(cè)定藥物濃度的一個(gè)新方法，它為臨床研究異丙酚的藥代-藥效動(dòng)力學(xué)提供了科學(xué)的分析技術(shù)。以此為基礎(chǔ)，分析TCI異丙酚靶血漿藥物濃度與實(shí)測(cè)濃度的差值，可以有效地評(píng)價(jià)TCI系統(tǒng)性能，我們已經(jīng)開始了此項(xiàng)課題的研究。氣相色譜-質(zhì)譜法測(cè)定異丙酚血漿藥物的重復(fù)性、精確性和準(zhǔn)確性均較好，其最低檢測(cè)濃度為10ng/mL，這種微量血藥濃度的測(cè)定優(yōu)勢(shì)，為進(jìn)一步了解異丙酚等靜脈麻醉劑在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布和消除過(guò)程以及為測(cè)定效應(yīng)室濃度（如測(cè)定腦脊液中藥物含量等）提供了更為靈敏的分析技術(shù)[21]。

血藥濃度測(cè)定的關(guān)鍵是要做到實(shí)時(shí)在線測(cè)定，才能達(dá)到臨床閉環(huán)TCI的實(shí)現(xiàn)。現(xiàn)在常用的方法還有以SPR（Surface Plasma Resonance）原理為基礎(chǔ)的測(cè)定方法以及微回音壁傳感器法。

4.5 PID 閉環(huán)控制算法

近年來(lái)，有研究提出了一種采用經(jīng)典的PID (Proportional Integral Differential,比例-積分-微分)閉環(huán)控制算法，求解基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型的TCI曲線的方法，并將所得的給藥曲線應(yīng)用于臨床，取得了較好的臨床麻醉效果。

經(jīng)典的房室藥代動(dòng)力學(xué)模型，由于其微分方程較為簡(jiǎn)單，解析方法可以求出準(zhǔn)確的輸注方案。而對(duì)于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Model,PBPKmodel) 而言，其描述方程一般為高階微分方程，并且有時(shí)還是非線性的，解析方法求解給藥曲線存在著很大的限制。由于PBPK模型較傳統(tǒng)的房室模型更符合臨床實(shí)際狀況的描述，而基于此模型的TCI具有更理想的效果。通過(guò)PID 閉環(huán)控制算法獲得的給藥曲線能夠滿足更為精確的靶控需求，并對(duì)個(gè)性化合理用藥具有指導(dǎo)意義[22]。

4.6 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)

我們未來(lái)TCI系統(tǒng)的發(fā)展將以靜脈輸入麻醉藥的生理藥代動(dòng)力學(xué)模型為基礎(chǔ)，基于PID 閉環(huán)控制算法，以有效的麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)作為反饋?zhàn)兞浚ㄟ^(guò)計(jì)算機(jī)建模和仿真，得到TCI的給藥曲線，并用以指導(dǎo)臨床麻醉用藥。如果能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)測(cè)定血藥濃度，并作為控制變量，就可以更加安全、有效地實(shí)現(xiàn)閉環(huán)反饋靶控輸注技術(shù)。

然而由于機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的復(fù)雜性，加之全身麻醉尚無(wú)滿意的麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)，目前，臨床上尚無(wú)確實(shí)可行的方法立即測(cè)定麻醉藥物的血漿濃度，在準(zhǔn)確性和靈敏性方面仍有待完善，閉環(huán)麻醉技術(shù)的實(shí)現(xiàn)目前尚不成熟[23]。

5 結(jié)束語(yǔ)

靶控輸注(TCI)系統(tǒng)以快速零級(jí)輸注獲得預(yù)先設(shè)定的血漿靶濃度，隨后根據(jù)藥代學(xué)持續(xù)計(jì)算房室間藥物的分布和消除量并補(bǔ)充之，維持血漿濃度恒定，使靜脈用藥與經(jīng)蒸發(fā)器吸入全麻藥類似。

利用AVR單片機(jī)來(lái)控制帶RS232接口的注射泵的輸注速率，從而控制靜脈麻醉深度的TCI系統(tǒng)，主要是滿足臨床靜脈麻醉控制小型化的要求，它能使靜脈麻醉更平穩(wěn)、精確度更高，同時(shí)增加了靜脈麻醉的安全性。通過(guò)一段時(shí)間的試用，此系統(tǒng)具有以下顯著的優(yōu)點(diǎn)：① 體積小巧，便于攜帶；② 控制精度高，達(dá)到臨床要求，有較高的推廣應(yīng)用價(jià)值；③ 程序設(shè)計(jì)采用高級(jí)語(yǔ)言編寫，運(yùn)用模塊化設(shè)計(jì)，便于升級(jí)，具有很強(qiáng)的功能擴(kuò)展能力。我們?cè)谂R床應(yīng)用時(shí)，靜脈麻醉靶控輸注的實(shí)測(cè)血藥濃度與目標(biāo)血藥濃度之間的誤差控制在20%以內(nèi)，優(yōu)于國(guó)外報(bào)道。

計(jì)算機(jī)輔助麻醉的出現(xiàn)，無(wú)論是TCI 還是計(jì)算機(jī)輔助吸入麻醉，都實(shí)現(xiàn)了麻醉藥由經(jīng)驗(yàn)用藥到定量化用藥的跨越。但由于影響藥物代謝、效應(yīng)過(guò)程的因素很復(fù)雜，目前的藥代-藥效動(dòng)力學(xué)模型還較粗糙，大多應(yīng)用的為歐洲模型，存在著人種的差異，同時(shí)也存在個(gè)體差異性、不同疾病性及對(duì)藥代-藥效學(xué)的影響及輔助裝置的差異等。這些差異在應(yīng)用開環(huán)的TCI 時(shí)，血漿及效應(yīng)部位濃度很難保證在設(shè)定值，因此還需要麻醉科醫(yī)生根據(jù)不同的病人的生理狀況隨時(shí)進(jìn)行調(diào)整。理論上，閉環(huán)靶控輸注麻醉更為合理，它能根據(jù)手術(shù)刺激強(qiáng)度和個(gè)體化差異達(dá)到個(gè)體化用藥，從而提高麻醉質(zhì)量，提高麻醉用藥的安全性和合理性。但是目前應(yīng)用較廣的BIS，由于電刀對(duì)其的干擾，在應(yīng)用中必須應(yīng)用平穩(wěn)的BIS值作為反饋指標(biāo)，因此，在誘導(dǎo)和蘇醒期應(yīng)用較好，而在手術(shù)中仍還存在滯后現(xiàn)象[24]。AAI等也存在著實(shí)際應(yīng)用中的一些問(wèn)題。

在傳統(tǒng)麻醉向科技麻醉轉(zhuǎn)變的今天，雖然目前的TCI仍有不足之處，但隨著計(jì)算機(jī)輔助麻醉理論基礎(chǔ)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助麻醉會(huì)進(jìn)一步完善。隨著臨床科研普及和水平的提高，TCL的實(shí)用性會(huì)不斷提高，臨床應(yīng)用范圍也會(huì)越來(lái)越廣。

[1]王若松,劉中華,何靜,等.靜脈麻醉藥物與輸注學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2001:1-54.

[2]王云,俞文軍.靶控輸注[J].青海醫(yī)藥雜志,2004,34(3):59-61.

[3]Steven L.Shafer,Lawrence CSleget,James ECooke,et al.Testing Computer-controlled Infusion Pumps by Simulation[J].ANESTHESIOLOY,1988,68:251-266.

[4]陳宇珂,竇建洪.微機(jī)控制輸液泵系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)[J].醫(yī)療裝備,2000,13(12):5-7.

[5]王若松.靶控輸注的理論和實(shí)踐[J].臨床麻醉學(xué),1999,15(6):336-338.

[6]王若松.靶控輸注靜脈麻醉[J].中華麻醉學(xué)雜志,2001,(10):6-9.

[7]趙熙,閔宏.靶控濃度輸注[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2001,15(6):357-359.

[8]Pierre O Maitre,Steven L Shafer.A Simple Pocket Calculator Approach to Predict Anesthetic Drug Concentrations from Pharmacokinetic Data[J].ANESTHESIOLOY,1990,73:332-336.

[9]James R Jacobs,Bric A Williams.Algorithm to Control "Effect Compartment" Drug Concentrations in Pharmacokinetic model-Driven Drug Delivery[J].IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING,1993,40(10):993-999.

[10]D Russell Wada,Denham S Ward.Open Loop Control of Multiple Drug Effects in Anesthesia[J].IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING,1995,42(7):666-677.

[11]陳宇珂,竇建洪,王若松,等.Windows系統(tǒng)注射泵控制程序的實(shí)現(xiàn)[J].醫(yī)療設(shè)備信息,2001,16(12):14-15.

[12]黃正東,等.臨床麻醉信息系統(tǒng)的建設(shè)與應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)療設(shè)備,2009,(1):63-64.

[13]張衛(wèi),樊肖沖,闞全程.靶控輸注技術(shù)的個(gè)體化應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2007,28(10):37-38.

[14]類維富,吳奇.靶控輸注靜脈麻醉及閉環(huán)反饋吸入麻醉(計(jì)算機(jī)輔助麻醉)[J].黑龍江醫(yī)學(xué),2003,27(10):726-730.

[15]張馬忠,王珊娟,杭燕南.靶控異丙酚鎮(zhèn)靜時(shí)腦電雙頻指數(shù)和聽覺誘發(fā)電位指數(shù)監(jiān)測(cè)意識(shí)狀態(tài)的比較[J].中華麻醉學(xué)雜志,2002,22(3):136-139.

[16]謝文欽,楊玉欣,莊建良,等.聽覺誘發(fā)電位指數(shù)和腦電雙頻指數(shù)用于監(jiān)測(cè)麻醉鎮(zhèn)靜深度的價(jià)值探討[J].福建醫(yī)藥雜志,2007,29(4):20-22.

[17]張銓,陳明華,阮丁異,等.腦電雙頻指數(shù)用于全麻閉環(huán)靶控輸注丙泊酚和吸入異氟醚的臨床觀察[J].東南國(guó)防醫(yī)藥,2004,6(3):191-192.

[18]曾景陽(yáng),謝文欽,楊玉欣.聽覺誘發(fā)電位指數(shù)反饋調(diào)控靶控輸注異丙酚和芬太尼用于前列腺電切術(shù)[J].福建醫(yī)藥雜志,2007,29(4):39-41.

[19]薛慶生,陳蓓蕾,武曉文,等.熵指數(shù)和Narcotrend用于靶控輸注異丙酚麻醉深度的比較[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2006,27(1):25-28.

[20]余海,楊小蕓,李茜,等.比較腦電非線性指數(shù)與BIS在丙泊酚靶控輸注時(shí)預(yù)測(cè)鎮(zhèn)靜深度的臨床研究[J].華西醫(yī)學(xué),2008,23(1):25-26.

[21]曹興華.氣相色譜-質(zhì)譜法測(cè)定異丙酚血藥濃度和靶控輸注系統(tǒng)性能評(píng)價(jià)[D].新疆:新疆醫(yī)科大學(xué),2004.

[22]陳杭,王選,陳新忠,等.基于PID閉環(huán)控制算法的麻醉靶控輸注給藥的研究[J].中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),2007,26(2):204-207.

[23]王天元.靶控輸注臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)學(xué),2004,25(2):4-6.

[24]朱斌,葉鐵虎.靶控輸注的臨床應(yīng)用研究[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè),2003,24(1):6-9.

Realization and Development of Microcontroller System for Target-Controlled Infusion

DOU Jian-hong, YUAN Dong-dong,CHEN Yu-ke, SHI Chong, WU Qunlin, ZHANG Xing-an
Clinical Anesthesia Center, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou Guangdong 510010,China

TH789；R614

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2011.02.008

1674-1633(2011)02-0025-06

2010-09-30

2010-10-21

廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（9151009101000036）資助。

本文作者：竇建洪，博士，主管技師，主要從事靜脈麻醉靶控輸注系統(tǒng)等方面研究工作。

張興安，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。

通訊作者郵箱：zhangxingan01@gmail.com

Abstract:A microcontroller system for target-controlled infusion (TCI) was presented, including pharmacokinetics basis, controll algorithm and system constitution of software and hardware. The realization of future automatic closed-loop TCI system was also discussed.

Key words:target controlled infusion; target control; clinical anesthesia medication; pharmacokinetics