正交試驗優選復方巖白菜素滴丸制備工藝

金 楊，王 燕（1.云南大理州中醫醫院，大理市 671000；.大理學院藥學院，大理市 671000）

正交試驗優選復方巖白菜素滴丸制備工藝

金 楊1＊，王 燕2（1.云南大理州中醫醫院，大理市 671000；2.大理學院藥學院，大理市 671000）

目的：確立復方巖白菜素滴丸的最佳制備工藝。方法：采用L9（34）正交試驗，以滴丸的溶散時限和外觀評分為指標，以基質種類、藥物與基質的用量比、藥液溫度、冷凝劑種類為考察因素，優選最佳成型工藝；以滴丸重量變異系數為指標，以滴頭口徑、滴速、冷卻劑溫度、滴距為考察因素，優選最佳滴制工藝。結果：最佳制備工藝是基質為聚乙二醇6000，藥物與基質配比為1∶2，藥液溫度為（70±0.5）℃，冷卻劑為液體石蠟，滴頭內外徑為2.0 mm/3.0 mm，滴速為60 d·min-1，滴距為6 cm，冷卻劑溫度為（10± 0.5）℃。結論：該制備工藝穩定、可行、重現性好，所得制劑成型性好。

復方巖白菜素滴丸；成型工藝；聚乙二醇；正交試驗

巖白菜素（Bergenin，C14H16O9），又稱巖白菜內酯、矮茶素、佛手配質，為虎耳草科植物巖白菜、巖陀、落新婦等中藥的有效成分。為白色疏松針狀結晶或結晶性粉末，氣微、味苦，遇光和熱變色，可溶于甲醇，在水、丙酮或乙醇中微溶。研究表明[1]，巖白菜素具有止咳、免疫增強、促進病變組織恢復、抗HIV病毒、抗凝血、護肝等作用，對小鼠的心律失常有一定的治療作用。滴丸劑因具有“三小”（用量小、毒性小、副作用小）、“三效”（高效、長效、速效）和“三便”（方便用藥、方便攜帶、方便貯藏）等特點，較適合人們的實際需求，具有廣闊的前景和巨大的潛在市場[2]。筆者對復方巖白菜素滴丸制備工藝進行深入探索，旨在為生產提供參考依據。

1 儀器與試藥

DW-35型滴丸機（泰州市制藥機械廠）；FA2004B型分析天平（南京歐熙科貿有限公司）；ZB-1C型智能崩解儀（上海市安亭電子儀器廠）；UV-256型分光光度計（日本島津公司）。

馬來酸氯苯那敏（重慶市西南藥業有限公司，批號：070415）；聚乙二醇（PEG）1500、PEG4000、PEG6000（天津天泰精細化學品有限公司，批號分別為070911、070328、20080116）；落新婦飲片（貴州省黔東南州藥材公司，批號：2007031001）。

2 方法與結果

2.1 巖白菜素的制備

潔凈生藥飲片適度粉碎，加10倍生藥粗粉量的飽和石灰水，調pH至11，連續提取3次，每次2 h，合并提取液，將之減壓濃縮至比重約為1.15～1.20，用濃鹽酸調pH2～3，攪拌均勻，于70℃左右加熱10 min，室溫放置5～6 h，過濾得巖白菜素粗晶，用溫水洗至洗液近無色，烘干。將粗品溶于95%乙醇中，脫色時活性碳的用量宜控制為10%，煮沸15 min，趁熱過濾，回收部分乙醇，室溫放置48 h，濾出析出物，水洗烘干，即得巖白菜素成品。

2.2 成型工藝篩選

2.2.1 因素水平選擇 藥物本身性質在滴丸制備中具有決定性影響，而基質種類（A）、基質與藥物用量比（B）、藥液溫度（C）和冷凝液種類（D）等均對其有較大的影響，故筆者對上述各因素進行考察，將巖白菜素與馬來酸氯苯那敏125∶2均勻混合[3]，選用L9（34）正交表進行試驗。因素水平見表1。

表1 因素水平Tab 1 Factors and levels

2.2.2 評價指標 以滴丸的外觀評分和溶散時限的綜合評分為評價指標。（1）外觀評分：對滴丸的圓整度、沉降情況、硬度進行評價，以優、中、差各記為3、2、1分，三者累計分數為外觀評分。（2）溶散時限：按照2005年版《中國藥典》方法[4]進行操作，以溶散時間記為得分；按下式計算綜合評分：綜合評分＝外觀評分+溶散時限得分。綜合評分數值越大，則滴丸質量越優。正交試驗結果見表2；方差分析結果見表3。從表2、表3可知，A、B、C、D因素對成型工藝均有極顯著性影響，且各因素的影響順序為B＞A＞C＞D。最佳制備工藝條件為A3B2C2D1，即以PEG6000為基質，藥物與基質配比為1∶2，藥液溫度（70±0.5）℃，液體石蠟為冷卻劑。

表2 正交試驗結果Tab 2 Results of orthogonal experiment

表3 方差分析結果Tab 3 Results of variance analysis

2.3 滴制工藝篩選[5]

2.3.1 因素水平選擇 根據“2.2”項下結果，再選用L9（34）正交試驗篩選滴頭口徑（A）、滴速（B）、冷卻劑溫度（C）、滴距（D）對復方巖白菜素滴丸滴制工藝的影響。因素水平見表4。

表4 因素水平Tab 4 Factors and levels

2.3.2 評價指標 以滴丸重量差異變異系數為指標，按照2005年版《中國藥典》[4]進行操作，所得變異系數值越小，則滴丸質量越好。正交試驗結果見表5；方差分析結果見表6。

由表5、表6可知，A、B、C、D對滴制工藝均具有顯著性影響，各因素的影響依次為B＞A＞D＞C，其最佳滴制工藝為A3B2C2D2，即滴頭內外徑為2.0 mm/3.0 mm，滴速為60 d·min-1，冷卻劑溫度為（10±0.5）℃，滴距為6 cm。

2.4 驗證試驗

按上述最佳工藝，制備3份樣品，并考察外觀評分、溶散時限的綜合評分和重量差異變異系數。結果，綜合評分為8.88，重量差異變異系數為2.59%，RSD均＜2%，表明選取的最佳制備工藝穩定、可靠。故確定最佳制備工藝是基質為PEG 6000，藥物與基質配比為1∶2，藥液溫度為（70±0.5）℃，冷卻劑為（10±0.5）℃的液體石蠟，滴頭內外徑比為2.0 mm/3.0 mm，滴速為60 d·min-1，滴距為6 cm。

表5 正交試驗結果Tab 5 Results of orthogonal experiment

表6 方差分析結果Tab 6 Results of variance analysis

3 討論

滴丸的成型情況和質量優劣受多種因素影響，因此，用正交試驗法優選滴丸制備工藝時，難以用某一個指標來衡量。采用含圓整度、硬度、沉降情況的外觀質量評分和溶散時限組成綜合評分，同時用具量化指標的重量差異變異系數來評定制備工藝的優劣，更為可靠、合理。

與其他劑型相比，滴丸的制備工藝簡單，生產周期短。它是藥物以固體分散體形式直接分散于水溶性基質中，增大了藥物總表面積，有利于藥物溶解、吸收、分布，是制備具有起效快、吸收快、生物利用度高等優點的藥物的好方法。

綜上，該成型工藝穩定、重現性好，所得制劑成型性好，所得產品能彌補其他劑型的不足，可作為生產復方巖白菜素滴丸的參考依據。

[1] 王繼良，何 瑾，鄒 澄，等.巖白菜素的研究進展[J].中國民族民間醫藥雜志，2006，83：321.

[2] 高 紅，朱紅吉，許先濤.滴丸成形工藝實驗研究[J].化工科技，2004，12（3）：19.

[4] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（一部）[S]. 2005年版.北京：化學工業出版社，2005：附錄62、附錄5.

[5] 謝予朋，李平華.正交試驗優選左金滴丸的成型工藝[J].中國藥房，2009，20（27）：2112.

Optimization of the Preparation Technology of Compound Bergenin Dripping Pills by Orthogonal Design

JIN Yang（Chinese Medicine Hospital of Dali Prefecture，Dali 671000，China）
WANG Yan（College of Pharmacy，Dali University，Dali 671000，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Compound bergenin dripping pills.METHODS：The forming technology of Compound bergenin dripping pills was optimized by L9（34）orthogonal design with dissolution time and appearance score as index using type of matrix，ratio of drug to matrix，mixture temperature，type of condensing agent as factors.The dripping technology of Compound bergenin dripping pills was optimized using weight variation as index and with diameter of burette，dripping speed，temperature of condensing agent and dropping distance as factors.RESULTS：The optimized preparation conditions were as follows：PEG6000 was optimal bases，optimal ratio of drugs to bases was 1∶2，temperature of liquid was（70± 0.5）℃，liquid paraffin was condensate，the internal and external diameter of burette was 2.0 mm/3.0 mm，dropping speed was 60 d·min-1，the temperature of refrigerant was（10±0.5）℃，dropping distance was 6cm.CONCLUSION：The preparation procedure is stable，feasible and reproducible and the preparation is well-shaped.

Compound bergenin dripping pills；Forming technology；PEG；Orthogonal design

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2011）07-0614-02

＊藥劑師。研究方向：新藥、臨床藥學。電話：0872-2337618。E-mail：kingyoung520530@sina.com

2010-02-24

2010-04-20）