宮頸癌新輔助化療前后eIF-4E、Ki-67陽性表達的變化

于桂云 魏 敏 竇麗君 向 梅 (吉林大學第二醫院婦產科，吉林 長春 130041)

宮頸鱗狀細胞癌Ⅰ期、Ⅱ期以手術治療為主，輔以放療;Ⅲ、Ⅳ期以放療為主，輔以手術。由于新的化療藥物及化療方法的出現，化療的作用從術后補充、姑息治療，發展到手術前化療。本研究對宮頸鱗狀上皮癌施行奈得鉑、異環磷酰胺、硫酸培洛霉素療法，評價組織標本中真核細胞起始因子-4E(eIF-4E)、核增殖相關抗原(Ki-67)與療效的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2000年2月至2002年6月在日本北里大學婦產科就診的宮頸鱗狀細胞癌患者48例。其中Ⅰb2期12例，Ⅱb期36例〔子宮內膜癌(FIGO)分期〕;腫瘤直徑＞4 cm，觀察時間7～27個月(平均16個月)，通過MRI、腸造影、靜脈腎盂造影(IVP)、膀胱鏡、胸片、CT確定病變范圍，血尿常規、肝腎功能、血離子、心電圖檢查均正常。患者年齡31～62〔平均(43±11.5)〕歲。26例非角化型、21例角化型鱗癌，1例小細胞癌為主、部分腺鱗狀癌。給予奈得鉑80 mg/m2第1天靜點，異環磷酰胺1.5 mg第1～5天靜點，硫酸培洛霉素5 mg第1～6天靜注，用藥間隔為4 w。第1個療程終止后，治療奏效的患者繼續第2個療程，無效的患者立即手術。在用異環磷酰胺同時及給藥后4、8 h靜注300 mg美司那預防出血性膀胱炎。每周檢查肝腎功能。如白細胞＜1 000×109/L或中性粒細胞＜500×109/L，注射75 μg集落細胞刺激因子。

1.2 檢查項目 化療療程終止后14、28 d取宮頸組織活檢。化療后進行廣泛性全子宮雙側附件切除術、盆腔淋巴結清除術，術后病理發現盆腔淋巴結、卵巢、宮旁組織有癌細胞的患者術后給予補充放療。不能手術的病例直接進行放療。對用藥前及用藥14 d后的組織標本，采用免疫組織化學法檢測eIF-4E、Ki-67。

1.3 療效判斷 奏效(PR):腫瘤體積縮小＞50%;無效(NC):腫瘤縮小≤50%;進展(PD):腫瘤體積變大(根據日本癌治療學會婦科化療效果判斷標準)。在MRI上測定腫瘤體積的變化。

1.4 統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料數據以±s表示，采用 t檢驗、χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效 第1個療程結束后PR 28例，PR率為58.8%(28/48)，沒有進展病例;Ⅱb期有效率為56.0%，Ⅰb2期有效率67.0%。24例繼續進行第2個療程，其中包含奏效組28例中的20例，無效組20例中的4例。奏效組第1個療程結束后腫瘤體積縮小均達50%以上，第2個療程終止后腫瘤體積的減小與第1個療程比較差異不顯著。無效組第1個療程結束后腫瘤體積變小＜15%的有16例，繼續第2個療程后4例腫瘤均未見變小。

2.2 eIF-4E在宮頸鱗狀上皮癌新輔助化療前后的陽性率比較奏效組化療前eIF-4E陽性表達率為53%(15/28)，化療后陽性表達率50%(14/28)，化療前后比較無顯著性差異(χ2=0.071 5，P＞0.05)。無效組化療前后陽性表達率無顯著性差異(50%vs 60%，χ2=0.404 0，P=0.751 2)。奏效組化療前eIF-4E陽性表達率與無效組比較無顯著性差異(χ2=0.059 6，P ＞0.05)。

2.3 Ki-67陽性細胞數在宮頸鱗狀上皮癌新輔助化療前后的比較 奏效組及無效組治療前組織中Ki-67陽性細胞數差異無統計學意義(P=0.72);無效組治療14 d后Ki-67陽性細胞數較治療前明顯增加(P＜0.05)，治療14 d后奏效組較治療前有減少趨勢(P=0.21)。見表1。

表1 新輔助化療前后Ki-67陽性細胞數比較(±s)

表1 新輔助化療前后Ki-67陽性細胞數比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.05

組別 治療前 治療后奏效組326.6±162.6 199.6±164.8無效組 355.6±76.0 509.0±125.51)

3 討論

宮頸癌新輔助化療的理論依據是:①縮小瘤體，利于手術時盡可能完整的切除腫瘤組織;②改善宮旁浸潤的情況，改善腫瘤分期;③降低腫瘤的活力，消滅微轉移灶，減少手術中播散及術后轉移。④手術前化療效果好，由于手術前血供未被破壞，化療藥物可以進入。奈得鉑是日本研究開發的化療藥物，對木章〔1〕用奈得鉑、異環磷酰胺、硫酸培洛霉素療法治療14例宮頸癌患者，奏效率78.6%，其中1例術后病理顯示癌組織完全消失。本研究第1個療程結束后奏效率為58.8%(28/48)，也證明奈得鉑、異環磷酰胺、硫酸培洛霉素療法是有效的新輔助化療療法，雖然手術前新輔助化療沒有顯著降低淋巴結轉移率，但縮小了腫瘤體積，提高了完整切除癌灶的比率。

腫瘤的轉移涉及腫瘤細胞從原發部位脫離，浸入周圍組織，進入循環系統，且在該系統存活以及最終定居于遠隔部位。每一個步驟都需要多個分子的協同作用，例如血管內皮生長因子(VEGF)促進血管生成，Bcl-2有助于細胞避免凋亡而存活，基質金屬蛋白酶(MMPs)促進基質降解和細胞浸潤，c-myc和cyclin D1有助于細胞分泌生長因子。eIF-4E功能提高可以選擇性上調這些關鍵的惡性相關蛋白的表達，共同促進腫瘤轉移這一病理過程。有證據表明eIF-4E2與乳腺癌、甲狀腺癌、直腸癌等實體瘤的發生、浸潤、轉移有關。奏效組、無效組eIF-4E在宮頸鱗狀細胞癌化療前后的表達無顯著性差異〔2〕。奏效組在化療前eIF-4E陽性表達率(53%)與無效組(50%)差異無顯著性，提示監測eIF-4E對預測宮頸癌對化療的敏感性無明顯意義。Ki-67出現在G0期及G1初期以外的細胞中，是細胞增殖的指標之一。本研究顯示奏效組及無效組治療前組織中Ki-67陽性細胞數差異無顯著性，無效組治療14 d后Ki-67陽性細胞數較治療前明顯增加。治療14 d后奏效組較治療前有減少趨勢。說明化療如果有效可以控制癌細胞的增殖。

總之，宮頸癌手術前新輔助化療可以有效地控制癌灶的增殖，化療1個療程終止后組織標本中Ki-67的變化可以盡快地顯示宮頸鱗狀上皮癌新輔助化療的效果。

1 對木章，大谷貴美，鈴木卓，等.宮頸癌術前 Bleomycin，Ifosfamide，Nedaplatin療法〔J〕.日本婦產科雜志，2002;54:633-7.

2 Graff JR，Zimmer SG.Translational control and metastatic progression:Enhanced activity of the mRNA cap-binding protein eIF-4E selectively enhances translation of metastasis-related mRNAs〔J〕.Clin Exp Metastasis，2003;20(3):265-73.