基于增強MRI診斷并行全腦放療的非小細胞肺癌腦轉移預后分析

劉輝 吳瓊雅 宮曉梅 賀曉東 吳紅宇 盛兆瑛 周道安

腦轉移瘤中原發部位以肺癌最為多見，約占腦轉移瘤的20%-40%。增強MRI（magnetic resonance imaging）掃描是腦轉移的最佳檢查方法，其診斷腦轉移較增強CT（computed tomography）更敏感[1]。因此有學者認為基于CT診斷和基于MRI診斷的腦轉移在預后和治療原則上可能存在不同[2]。迄今對于肺癌腦轉移的治療多為姑息治療，治療方法的合理選用要根據患者的自身條件，腫瘤的位置、大小及數目，腫瘤的臨床分期和病理類型作出綜合判斷。本研究通過分析基于增強MRI診斷的NSCLC腦轉移的生存情況，探討其預后因素，為臨床治療決策提供依據。

1 材料與方法

1.1 入組分析的條件 ①完整病例資料；②經組織病理學或細胞學證實為NSCLC；③增強MRI證實為腦轉移；④在同濟大學附屬上海市肺科醫院接受全腦放射治療。

1.2 一般資料 見表1。2007年4月-2008年10月在同濟大學附屬上海市肺科醫院接受全腦放療的NSCLC患者241例。男女比例為1.5:1，中位年齡為57歲（29歲-83歲）。

1.3 腦轉移診斷及放療 全組病例均經增強MRI診斷為腦轉移，MRI常規掃描行橫斷T1WI、T2WI及水抑制成像，增強掃描分別行橫斷、矢狀、冠狀T1WI像掃描，層厚均為3 mm，造影劑為GdDTPA。241例患者中3個以上的多發腦轉移灶者最常見，占全組的53.5%（129/241）；單發轉移灶者次之，占31.5%（76/241）?？稍u價轉移部位共239處，額葉轉移最常見，占64.4%（154/239）；頂葉次之，占38.5%（92/239）。全腦放療中位劑量為30 Gy（9 Gy-30 Gy），因多發轉移且轉移灶＜2 cm，96.2%（232/241）的患者接受30 Gy/10次的劑量照射后未局部加量，9例患者全腦放療后接受局部常規/X-加量放療。

1.4 其它治療情況 全組患者病程中均接受中位3周期全身化療（1周期-9周期）。67例接受靶向治療，占27.8%（67/241）。接受胸部放療者占10%（24/241），中位劑量為60 Gy。3例患者曾接受腦轉移瘤切除術。22例在肺癌初治時接受肺葉切除術，1例接受全肺切除術。

1.5 隨訪及療效評價 治療后每2個月復查1次，以門診和電話隨訪為主。主要觀察指標為總生存時間。

1.6 統計學方法 應用SPSS 13.0進行統計處理。采用Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank法行差異分析。多因素分析采用Cox回歸分析（Enter法）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況 截至2009年9月17日，患者中位隨訪時間19.1個月（15.0-28.2）。全組生存38例，死亡203例，中位生存時間（median survival time, MST）為8.7個月（0.7-31.1），1年生存率為36.5%，2年生存率為5.3%。

2.2 影響NSCLC腦轉移生存的單因素分析 見表1。女性、KPS（karnofsky performance score）＞70分、腦轉移無癥狀、胸內病變控制、化療3周期以上及合并靶向治療提示腦轉移后生存時間長。男性和女性MST分別為11.4個月和6.5個月（P=0.011）；KPS＞70分和KPS≤70分的MST分別為9.8個月和6.8個月（P=0.007）。年齡＞65歲、腦轉移瘤≥2 cm有影響NSCLC腦轉移預后的趨勢，但與對照組相比MST差異無統計學意義（P=0.067, P=0.058）。顱內腫瘤控制情況對生存無影響（P=0.15）。

2.3 影響NSCLC腦轉移生存的多因素分析 分析發現KPS與化療周期數明顯相關，KPS＞70分者接受3周期以上化療的占64.8%，而≤70分者占35.2%（P=0.001），因此化療周期數未納入多因素分析。Cox回歸分析（Enter法）顯示，性別、隨訪截止時胸內病變控制狀態及靶向治療是影響NSCLC腦轉移生存的獨立預后因素（表2），胸內病變控制狀態是較強的獨立預后因素（P＜0.001,RR=2.971, 95%CI: 1.987-4.440）。

3 討論

20世紀50年代腎上腺皮質激素被發現可改善顱內轉移患者的癥狀，并使腦轉移患者的MST由1個月延長至2個月。20世紀70年代全腦放射治療成為腦轉移的標準治療方案，MST提高至大約4個月-6個月，同時提高了生存質量。文獻[3,4]報道NSCLC腦轉移患者MST為3.2個月-7個月，1年生存率約為10%-15%。本研究全組241例NSCLC腦轉移患者全腦放療后MST為8.7個月，1年和2年生存率分別為37.1%和15.5%，療效好于文獻報道，可能與本研究中腦轉移瘤多為小病灶有關，＜2 cm的轉移瘤占87.6%。另外基于增強MRI診斷的現代診斷技術對多發的小轉移灶和無癥狀的腦轉移檢出率提高[2]，更多的小病變、無癥狀的腦轉移患者接受全腦放療及合并靶向治療都可能是本研究中患者生存時間延長的因素。

影響NSCLC腦轉移的預后因素包括KPS、年齡、顱外轉移狀態和轉移瘤數目[5]。本研究顯示KPS＞70分、胸內病變穩定、女性及合并靶向治療是影響NSCLC腦轉移生存的獨立預后因素。NSCLC腦轉移中女性患者生存時間長于男性，具體機理尚不清楚，可能與女性內在的生物學行為及某些蛋白質的高表達有關，如甲狀旁腺相關蛋白（parathyroid hormone-related protein, PTHrP）、ERCC1（excision repair cross complementry 1）、Her2（human epidermal growth factor receptor 2）及RXRβ等，這些物質具有潛在地抑制內皮細胞增殖、遷移及腫瘤生長的作用。對于腦轉移的NSCLC患者，顱外無其它轉移或胸內病變控制者預后好[6,7]。本研究也顯示胸內病變控制狀態是較強的獨立預后因素（P＜0.001, RR=2.971），腦轉移時胸內病變進展者MST僅為3.7個月，在隨訪截止時胸內病變穩定者較胸內病變進展者MST長9.4個月。但本研究并未觀察到接受胸部放療者有生存獲益，這可能與接受放療的病例數少有關，如何結合全身化療和局部放療來提高胸內病變控制還需要臨床實踐進一步的驗證。

表 1 基于MRI診斷的241例NSCLC患者的一般資料和單因素分析結果Tab 1 Characteristics and univariate analysis of overall survival in 241 NSCLC patients with brain metastases diagnosed by constrast-enhanced MRI

表 2 基于MRI診斷的NSCLC 241例多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of overall survival in 241 NSCLC patients with brain metastases diagnosed by constrast-enhanced MRI

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）包括吉非替尼和厄洛替尼，是治療晚期NSCLC有效的靶向治療藥物，可以透過血腦屏障，對腦轉移有治療作用[8-13]。2011年吳等[13]報道了48例無癥狀的腦轉移患者接受厄洛替尼治療的總體有效率為56.3%。本研究顯示化療3周期以上及合并靶向治療患者腦轉移后生存時間長。但患者的一般狀況與化療的周期數明顯相關，一般狀況較好的KPS＞70分的患者接受3周期以上化療的占65.8%，而70分的患者占35.2%（P=0.001），因此考慮化療周期數并不能真正反映患者的預后，而接受靶向治療才是NSCLC患者獨立的預后因素。NSCLC腦轉移全腦放療序貫聯合吉非替尼或厄洛替尼者，MST明顯長于未接受靶向治療者（13.6個月 vs 6.8個月, P＜0.001）。但從EGFR-TKIs中獲益的NSCLC患者仍有26%出現孤立的中樞神經系統失敗[14]。全腦放療如何聯合靶向治療藥物控制腦轉移病變、提高患者生存時間和生活質量是今后治療的方向。