培美曲賽單藥與培美曲賽聯合奧沙利鉑用于IV期肺腺癌挽救性治療的比較

劉友如 江銀鈴 高志強 王向迎 韓寶惠 姜麗巖

肺癌是危害人類健康的主要惡性疾病之一，也是導致癌癥死亡的首要原因[1]。其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總數的80%，且多數患者確診時病情已屬晚期。目前晚期NSCLC的主要治療方法為包括化療和靶向藥物在內的綜合治療。鉑類聯合第三代化療藥物的雙藥方案為晚期NSCLC的標準一線治療方案[2]。在二線或三線治療中小分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）已成為標準治療之一，尤其對肺腺癌患者療效較好[3-5]。 然而大多數患者靶向治療后病情進展或產生耐藥，如何進一步治療這部分人群成為當下研究的熱點。

培美曲賽（pemetrexed）用于NSCLC的挽救性化療，可使40%-50%的患者疾病得到短期控制[6,7]。一項臨床II期研究[8]提示培美曲賽聯合奧沙利鉑（oxaliplatin）在經治的體能狀態評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status scale, ECOG-PS）較好的晚期NSCLC患者中耐受良好，同時Scagliotti等[9]報道培美曲賽聯合奧沙利鉑較培美曲賽聯合卡鉑在晚期NSCLC患者中取得了較好療效且安全性更好。對于靶向治療后病情進展或耐藥的患者，在PS評分較好的人群中培美曲賽聯合奧沙利鉑是否較培美曲賽單藥能帶來更多獲益？為此，本研究回顧性分析2009年1月-2011年2月在上海交通大學附屬胸科醫院接受培美曲賽（力比泰）單藥或培美曲賽（力比泰）聯合奧沙利鉑（樂沙定）挽救性治療的IV期肺腺癌患者的病例資料，評價兩種治療方案的療效及安全性，旨在為IV期肺腺癌患者的聯合化療提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 共83例PS評分為0分-2分的患者接受培美曲賽（單藥組47例）和培美曲賽聯合奧沙利鉑（聯合組36例）治療。單藥組接受培美曲賽500 mg/m2，第1天；聯合組接受培美曲賽500 mg/m2，第1天，聯合奧沙利鉑120 mg/m2，第1天，每3-4周為1個周期，并給予葉酸、VitB12及地塞米松處理。所有患者均符合以下標準：①經組織或細胞病理學證實為肺腺癌；②既往接受含鉑化療和吉非替尼或厄洛替尼治療且病情進展或耐藥；③根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版NSCLC TNM分期為IV期的肺腺癌患者；④挽救性治療前血常規及肝、腎功能等指標基本正常，無嚴重心臟病和其它合并癥；⑤既往未接受過培美曲賽化療。兩組患者的具體情況見表1。

1.2 方法 末次隨訪時間為2011年4月30日，隨訪方式為電話隨訪，中位隨訪時間為7.4個月。主要研究終點為無進展生存時間（progression-free survival, PFS），即從第1次挽救治療日期開始至客觀證據表明疾病進展或末次隨訪時間。次要研究終點為客觀反應率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）和藥物毒性反應。按照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）統一評價療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩定（stable disease, SD）和進展（progressive disease, PD），其中ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。按NCI常見毒性分級標準（CTC 3.0版）評價毒性反應。

1.3 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，年齡比較采用秩和檢驗，臨床特征、療效和毒性反應比較應用Fisher確切概率法。PFS采用Kaplan-Meier法進行分析。采用單因素分析及Cox模型進行預后分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效反應 83例患者中2例（2.4%）失訪，共81例納入最后療效分析，其中單藥組46例，聯合組35例。單藥組和聯合組中位PFS分別為3.6個月（95%CI: 2.10-5.10）和4.1個月（95%CI: 2.90-5.30），差異無統計學意義（χ2=1.23,P=0.268）。兩組PFS生存曲線見圖1。納入分析的81例患者均可評價療效，兩組無CR患者，單藥組和聯合組分別有3例（6.5%）和7例（20%）達到PR（P=0.092），單藥組和聯合組患者的DCR分別為56.5%（26例）vs 65.7%（23例）（P=0.493）。

2.2 毒性反應 83例患者均可評價藥物毒性反應（表2）。主要毒性反應為血液毒性和胃腸道反應，單藥組與聯合組發生率分別為33.9% vs 47.2%（P=0.460）及21.2% vs 25.0%（P=0.213）。其它毒性包括肝功能異常、皮疹、疲乏、外周神經毒性等。單藥組1例因IV度骨髓抑制、粒缺性發熱導致治療中斷；聯合組因1例III度骨髓抑制并肝功能異常及1例III度胃腸道反應而停用奧沙利鉑。

2.3 預后因素分析 在以培美曲賽為基礎的挽救性治療中，單因素分析顯示治療前PS評分（HR=6.310,95%CI:2.806-14.191, P＜0.001）和既往化療及靶向治療療效（HR=1.645, 95%CI:1.021-2.650, P=0.041）對患者的PFS有明顯影響，既往手術治療史（HR=0.601, 95%CI:0.346-1.044, P=0.071）具有影響PFS的趨勢。多因素分析顯示治療前PS評分（HR=6.310, P＜0.001）和既往化療及靶向治療療效（HR=2.297, P=0.049）是肺腺癌患者挽救性治療PFS的獨立影響因素，既往手術治療史（HR=0.540, P=0.059）具有影響PFS的趨勢。具體結果見表3。

3 討論

培美曲賽是多靶點的葉酸拮抗劑，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用。大型隨機III期臨床研究[10,11]已證實培美曲賽在一線、二線化療中療效不劣于吉西他濱和多西他賽，在肺腺癌患者中效果更好，毒副反應明顯降低。本研究中單藥組患者取得了令人滿意的治療效果，中位PFS為3.6個月，比Wu等[6]在文獻中報道的3.0個月略長，可能與本研究的病例的PS評分較好有關。本研究中聯合組取得了20%的緩解率，明顯高于單藥組的6.5%，結果略好于2009年薈萃分析[12]中晚期NSCLC二線雙藥化療15.1% vs 單藥7.3%的總體緩解率。此結果可能與本研究中聯合組合用奧沙利鉑有關。既往文獻[13]表明奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，與順鉑、卡鉑具有不完全交叉耐藥性，適用于既往接受順鉑、卡鉑治療敏感或耐藥患者。本研究中聯合組中位PFS為4.1個月，略長于單藥組3.6個月，但未達到統計學意義，與薈萃分析[12]中腺癌亞組雙藥PFS明顯長于單藥不同，結果

的差異可能與本研究樣本量較小有關。盡管總體PFS未達到統計學意義，但發現治療中PR患者PFS明顯延長，10例PR患者的中位PFS達10.2個月（95%CI: 3.2-17.2），而38例SD患者的中位PFS為5.7個月（95%CI: 4.4-7.0）。聯合奧沙利鉑有利于提高挽救性治療人群PR患者比例，為PR患者帶來更大臨床獲益。

表 1 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 81 phase IV lung adenocarcinoma patients received salvage therapy

表 2 83例挽救性治療的IV期肺腺癌患者的毒性反應Tab 2 The toxic side effects of 83 phase IV lung adenocarcinoma patients received salvage therapy

表 3 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者PFS單因素及多因素分析Tab 3 Single-factor and multivariate analysis of PFS for 81 phase IV lung adenocarcinoma patients receiving salvage therapy

圖 1 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者的無進展生存曲線Fig 1 Progression-free survival curves of 81 stage IV lung adenocarcinoma patients receiving salvage therapy

本研究中單藥組年齡≥60歲的患者比例高于聯合組（P=0.025）。進一步的分析結果顯示單藥組與聯合組年齡≥60歲和年齡＜60歲患者中位PFS分別為4.0個月 vs 4.1個月（P=0.920）及2.4個月 vs 3.6個月（P=0.512），年齡因素不足以對兩組PFS產生明顯影響。與既往研究[7]相似，本研究亦得出PS評分是挽救性化療患者PFS的獨立影響因素：PS評分為0分-1分的患者PFS較PS評分為2分的患者明顯延長（P＜0.001）。然而本研究中PS評分為2分的患者亞組病例數只有9例，可能會對預后分析結果產生一定影響。本研究中既往化療和靶向治療疾病均得到控制的患者PFS較其他患者延長（P=0.049），與Girard等[14]報道相吻合，提示既往化療和靶向治療療效均較好的患者在靶向治療進展后更應積極接受挽救性治療。另外，單因素分析及Cox模型均提示手術治療史具有影響PFS的趨勢。手術治療減輕了腫瘤負荷，腫瘤異質性低于初診的進展期肺癌，因此在挽救性治療中疾病相對容易得到控制。既往文獻[6,7]報道靶向治療PFS≥6個月的患者更容易從挽救性治療中獲益。本研究中兩類患者之間的PFS未出現明顯差異，分析可能與本研究中聯合組對靶向治療PFS＜6個月的患者療效相對優于單藥組有關（中位PFS為3.7個月 vs 2.4個月），而對于靶向治療PFS≥6個月的患者，兩組中位PFS均為4.1個月。

本研究中觀察到的毒副反應輕于既往報道[9,13]，聯合組與單藥組相比未見明顯差異，兩組患者耐受性良好，全組僅3例患者被迫中斷治療或停藥。單藥組76.2%（32/42）和聯合組78.8%（26/33）的進展患者接受了進一步的化療或/和靶向治療。

本研究為回顧性分析，由于病例入選條件的限制以及研究樣本量相對偏小，結果的可信度有待進一步提高。另外，由于本研究入選患者大多由細胞病理學明確診斷，且部分術后復發患者亦未常規進行組織標本EGFR表達或突變的檢測，分子水平的差異是否會影響治療療效還需在今后的研究中加以論證。

總之，培美曲賽聯合奧沙利鉑用于PS評分較好的IV期肺腺癌患者挽救性治療耐受性良好，與培美曲賽單藥相比顯示出較高的緩解率，但未明顯增加患者的無進展生存時間。兩組的遠期療效有待進一步觀察。