多發(fā)性骨髓瘤合并腎損害患者的臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

王成玉，王 涵，廖蘊(yùn)華，王明軍

多發(fā)性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段 (M蛋白)，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。由于免疫輕鏈和腫瘤本身的合并癥的因素，常有腎臟受累，甚至腎衰竭，統(tǒng)稱(chēng)骨髓瘤腎病 (multiple myeloma nephropathy，MMN)。鑒于MM腎損害的危險(xiǎn)性大、死亡率高、生存率低、臨床病情復(fù)雜，本研究對(duì)我院2002—2009年住院確診的49例MM合并腎損害患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，探討MM合并腎損害患者的臨床特征及相關(guān)因素，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本疾病的認(rèn)識(shí)，改善MM患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院 (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)2002—2009年于腎內(nèi)科及血液內(nèi)科住院確診的49例MM合并腎損害患者的臨床資料 (其中包括部分患者腎活檢的病理資料)。49例患者中，男32例，女17例，男女比例為1.9:1;中位年齡56.9歲。所有病例均結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、參考MM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為MM，并出現(xiàn)MM合并腎損害而入組。

MM的診斷參考國(guó)際骨髓瘤工作組 (IMWG)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］:(1)血清或尿有M蛋白 (40%有癥狀的MM患者在診斷時(shí)血清M蛋白低于30 g/L);(2)骨髓中克隆性的漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤 (5%在診斷時(shí)漿細(xì)胞低于10%);(3)相關(guān)的器官或組織損害。

1.2 方法

1.2.1 腎活檢病理方法 腎組織進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光法(間接法)檢測(cè)腎組織中免疫球蛋白及單克隆輕鏈 (κ及λ)沉積，并行剛果紅染色。

1.2.2 以血肌酐 (Scr) 升高 (男性Scr＞133 μmol/L，女性Scr＞106 μmol/L)作為腎損害的指標(biāo)，對(duì)影響腎功能損害的觀察指標(biāo) (年齡、血壓、血紅蛋白、血清白蛋白、球蛋白、血鈣、血沉、尿酸、尿本－周蛋白、X線多發(fā)性骨損害、感染、骨髓漿細(xì)胞比例、堿性磷酸酶)先進(jìn)行單因素相關(guān)分析，對(duì)單因素相關(guān)分析有意義的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。MM腎損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析先用Logistic單因素相關(guān)分析，選取結(jié)果中有意義的指標(biāo) (P＜0.1)使用Logistic回歸后退法進(jìn)行多因素相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床情況

2.1.1 常見(jiàn)首發(fā)癥狀 貧血49例 (100%)，血紅蛋白平均(74.3±2.9)g/L，其中輕度 (90～120 g/L)14例 (14/49，29%)，中度 (60～89 g/L)23例 (23/49，47%)，重度 (＜60 g/L)12例 (12/49，24%);感染32例 (32/49，65%);血壓增高27例 (27/49，55%);骨關(guān)節(jié)痛 (腰痛、關(guān)節(jié)痛、胸痛)26例 (26/49，53%);發(fā)熱 15例 (15/49，31%);頭暈、乏力12例 (12/49，24%);顏面及雙下肢浮腫10例(10/49，20%)。

2.1.2 腎臟表現(xiàn) (1)蛋白尿定量陽(yáng)性35例 (35/49，71%)，其中大量蛋白尿22例 (22/49，45%);尿蛋白定性陽(yáng)性43例 (43/49，88%)。(2)腎功能不全42例 (42/49，86%)，血清肌酐 (Scr)均值 (468.1±51.5)mol/L。 (3)腎病綜合征11例 (11/49，22%)。 (4)鏡下血尿 (排外結(jié)石、感染)9例 (9/49，18%)。(5)代謝紊亂:高鈣血癥25例 (25/49，51%)，其中20例伴腎功能不全;高尿酸血癥39例 (39/49，80%)，其中痛風(fēng)5例。

2.1.3 影像及骨髓檢查 (1)骨骼系統(tǒng):39例患者拍攝2個(gè)或2個(gè)以上骨骼部位X線片，骨質(zhì)改變31例，占79%;＞2個(gè)部位拍片顯示有小圓形、穿鑿樣骨質(zhì)破壞的有25例 (25/49，51%)。(2)腎臟彩超檢查:42例患者行腎臟B超檢查，大小形態(tài)正常27例 (27/42，64%)，雙腎腫大12例 (12/42，29%)，雙腎明顯縮小3例 (3/42，7%)。 (3)骨髓檢查:49例患者行骨髓穿刺檢查，漿細(xì)胞數(shù)平均 (28.6±2.5)%(5.5%～74%)，其中35例 (35/49，71%)骨髓涂片骨髓瘤細(xì)胞比例大于15%，以幼漿細(xì)胞為主，大小不均，核圓形，部分有雙核，胞質(zhì)多，色藍(lán)，邊緣不規(guī)則。

2.1.4 特殊檢查 尿本－周氏蛋白陽(yáng)性40例 (40/49，82%)，其中κ 15例，λ 25例;35例行血清蛋白電泳檢查中見(jiàn)“M”帶23例 (23/35，66%);血球蛋白升高24例 (24/49，49%);45例行血免疫球蛋白檢查中升高18例 (18/45，40%)。

2.2 腎臟病理檢查 共14例患者接受腎穿刺活檢，其中:

腎小球系膜增生性病變5例:其中兩例合并腎小管損傷。1例僅腎小球輕微病變，腎小管管壁增厚。其他4例腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕－中度增生，3例見(jiàn)腎小球球性硬化，3例見(jiàn)間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)，3例腎小管腔內(nèi)見(jiàn)少量蛋白管型。

淀粉樣變性 (amyloidosis，ALD)4例:光鏡下表現(xiàn)為不同程度的系膜基質(zhì)彌漫增生，無(wú)相應(yīng)程度系膜細(xì)胞增生，其中2例未見(jiàn)系膜細(xì)胞明顯增生，2例見(jiàn)系膜細(xì)胞節(jié)段性輕度增生。均見(jiàn)腎小球球性硬化，均見(jiàn)腎小管多灶性萎縮。均見(jiàn)間質(zhì)纖維組織增生，慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。腎組織剛果紅染色陽(yáng)性。

輕鏈沉積病 (light chain deposition disease，LCDD)2例:光鏡下均見(jiàn)腎小球基質(zhì)及系膜細(xì)胞輕度增生，腎小管腔內(nèi)均見(jiàn)蛋白管型，腎間質(zhì)及腎小動(dòng)脈無(wú)明顯病變。免疫熒光:剛果紅染色陰性，1例見(jiàn)κ及λ分布于血管壁及腎小管腔內(nèi)，1例見(jiàn)λ分布于血管壁及腎小管腔內(nèi)。

急性腎小管損傷2例:腎小球無(wú)明顯病變，腎小管灶狀空泡變性，間質(zhì)及腎小動(dòng)脈無(wú)明顯病變，免疫熒光全陰。

管型腎病 (castnephropathy，CastN)1例:光鏡下腎小球無(wú)明顯異常，腎小管中可見(jiàn)有較多大而致密蛋白管型及少數(shù)脫落細(xì)胞。腎間質(zhì)病變的程度輕重不一，纖維組織輕中度增生，輕度慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫酶標(biāo)κ及λ染色均陽(yáng)性，IV型膠原分布于系膜區(qū)和血管袢。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 因患者自身原因，絕大多數(shù)患者未接受化療而僅接受一般治療 (包括血透)后自行出院。僅四例接受規(guī)律化療，四例發(fā)病時(shí)均出現(xiàn)腎功能不全，其中兩例腎功能衰竭。化療方案主要有 MP、M2、VAD及反應(yīng)停+地塞米松。四例患者腎功能均穩(wěn)定或一定程度好轉(zhuǎn)，生存期超過(guò)2年，最長(zhǎng)存活時(shí)間4年以上。其他隨訪到的有26例，隨訪時(shí)間1～8年，8例于1個(gè)月到半年內(nèi)死亡，最長(zhǎng)存活時(shí)間不超過(guò)1年半。死亡原因多為嚴(yán)重感染、腎功能衰竭導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥及心力衰竭。

2.4 MM出現(xiàn)腎損害 (Scr升高)的相關(guān)因素分析 Logistic單因素回歸分析顯示，與腎功能損害有關(guān)的可能危險(xiǎn)因素有4個(gè)，分別為中重度貧血 (P=0.078)、低白蛋白血癥 (P=0.061)、高鈣血癥 (P=0.046)、骨髓漿細(xì)胞比例 (P=0.046)，以上因素呈正相關(guān) (P＜0.1，見(jiàn)表1)。進(jìn)一步行多因素相關(guān)分析顯示，高鈣血癥是腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=12.591，P=0.020)。

表1 血肌酐的Logistic單因素分析Table1 The logistic univariate analysis of serum creatinine

3 討論

由于骨髓瘤細(xì)胞的惡性增生程度和浸潤(rùn)范圍的不同及合成分泌單株異常免疫球蛋白的多少的不同，導(dǎo)致本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，首發(fā)癥狀不同。本組病例提示MM合并腎損害患者的首發(fā)癥狀均有貧血，以中重度貧血常見(jiàn);MM出現(xiàn)腎損害后貧血、感染、發(fā)熱發(fā)生率相應(yīng)升高，同時(shí)高血壓發(fā)生率較高;水腫占20%，提示MM腎損害出現(xiàn)水腫并不多見(jiàn)，MM無(wú)水腫患者不能排外MM腎損害。

MM腎臟損害出現(xiàn)蛋白尿往往是溢出性，成分主要是輕鏈蛋白而非白蛋白，故不一定合并有低蛋白血癥。本組病例中大量蛋白尿占45%，低蛋白血癥僅29%。水腫不明顯，占20%，且以輕中度為主。提示MM腎損害患者可有大量蛋白尿而血漿白蛋白不低。

本組病例顯示MM伴腎損害患者尿液中輕鏈檢出率高，占82%，這些患者尿液中以λ輕鏈增高者為多，占62%，這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的MM患者尿液中以κ輕鏈增高多見(jiàn)有所不同［2］，這可能與本組資料病例數(shù)較少有關(guān)。王建文等［3］報(bào)道的44例MM腎損害病例結(jié)果也顯示MM腎損害患者以λ輕鏈為主，有可能為我國(guó)MM伴腎損害患者輕鏈分布特點(diǎn)，需進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究證實(shí)。

MM造成的腎臟病理改變國(guó)外報(bào)道［4］以管型腎病最常見(jiàn)，其次為輕鏈沉積病、淀粉樣變性，腎小球病變少見(jiàn)。本組研究中行腎穿刺活檢僅14例，腎小球系膜增生性病變5例，淀粉樣變性4例，管型腎病僅1例，本組病例提示腎小球系膜增生性病變最常見(jiàn)。出現(xiàn)上述結(jié)果考慮是否為本研究病例所在地區(qū)病理分布特點(diǎn)，或與本研究病理樣本例數(shù)少有關(guān)，同時(shí)尚考慮是否MM可繼發(fā)免疫性腎小球疾病，尚待進(jìn)一步加大樣本進(jìn)行研究。

楊秀等［5］對(duì)41例MMN病理研究發(fā)現(xiàn):管型腎病患者貧血、腎功能不全的程度重，急性腎衰發(fā)生率高，而腎病綜合征發(fā)病率低;淀粉樣變性患者主要表現(xiàn)為腎病綜合征，而腎功能不全的程度輕;輕鏈沉積病患者的臨床表現(xiàn)介于管型腎病和淀粉樣變性之間，同時(shí)合并有嚴(yán)重的腎功能不全和大量蛋白尿。本組資料中1例管型腎病患者的腎功能不全達(dá)尿毒癥期，3/4的淀粉樣變性患者表現(xiàn)為腎病綜合征，腎功能損害程度相對(duì)輕，2例輕鏈沉積病患者均有大量蛋白尿及腎功能衰竭。但本組病理樣本數(shù)較少，可擴(kuò)大樣本研究。

本組病例以血肌酐作為腎損害指標(biāo)［6］，Logistic回歸分析顯示可能相關(guān)的單因素有中重度貧血、低蛋白血癥、高鈣血癥、骨髓漿細(xì)胞數(shù)。進(jìn)一步將上述有意義的參數(shù)行多因素分析顯示，高鈣血癥是腎功能損害的危險(xiǎn)因素。

本組資料中絕大多數(shù)患者為農(nóng)民，其中僅有4例接受正規(guī)化療，兩年內(nèi)有效率達(dá)100%，最長(zhǎng)存活時(shí)間達(dá)4年以上。其余45例患者均放棄化療，僅一般治療后出院，其中追蹤到的26例中1個(gè)月內(nèi)死亡率為12%，半年內(nèi)死亡率為30.8%，死亡原因多為嚴(yán)重感染、多器官功能衰竭 (腎、心)。故MM腎損害患者接受正規(guī)化療與不化療的預(yù)后截然不同，化療的有效率較高，化療對(duì)于MM腎損害患者是必要的治療。

總之，MM合并腎損害臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，腎損害病理類(lèi)型多樣化。應(yīng)積極進(jìn)行聯(lián)合化療及保護(hù)腎功能治療，以降低死亡率，提高治療效果。

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本文鏈接

多發(fā)性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，一種進(jìn)行性的腫瘤性疾病。其特征為骨髓漿細(xì)胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白質(zhì) (游離的單克隆性κ或γ輕鏈)過(guò)度增生。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害，而且對(duì)細(xì)菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。由于骨髓中有大量的異常漿細(xì)胞增殖，引起溶骨性破壞，又因血清中出現(xiàn)大量的異常單克隆免疫球蛋白，尿中出現(xiàn)本周氏蛋白，貧血、免疫功能異常引起腎功能的損害，稱(chēng)為骨髓瘤腎病。骨髓瘤腎病起病徐緩，早期可數(shù)月至數(shù)年無(wú)癥狀。腎小管內(nèi)可見(jiàn)管型形成，組織巨細(xì)胞反應(yīng)和腎小管萎縮。近曲小管細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)小滴狀結(jié)晶，遠(yuǎn)曲小管和集合管常明顯擴(kuò)張。其中充滿(mǎn)由輕鏈蛋白組成的嗜酸性、透明并呈層板狀的管型，腎間質(zhì)呈不同程度的萎縮或纖維化。而腎小球形態(tài)通常正常。

該病臨床癥狀繁多，常見(jiàn)貧血、骨痛、低熱、出血、感染、腎功能不全，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)髓組織浸潤(rùn)、M球蛋白比例異常增高，從而導(dǎo)致肝脾淋巴結(jié)腫大、反復(fù)感染、出血、高粘滯綜合征致腎功能衰竭。骨髓瘤腎病的發(fā)病年齡多見(jiàn)于中年和老年，以50～60歲之間為多，男性多于女性，男女之比約為2:1。多發(fā)性骨髓瘤腎病在所有腫瘤中所占比例為1%，占血液腫瘤的10%。本病的自然病程為0.5～1年，經(jīng)治療后生存期明顯延長(zhǎng)或長(zhǎng)期“帶病生存”。

該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，誤診率很高，患者就診時(shí)的主訴不相同，首診的科室較多，臨床醫(yī)生常常錯(cuò)誤的根據(jù)單一的癥狀而誤診。實(shí)驗(yàn)室檢查中，某些特異性檢查陽(yáng)性率也不高，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)40歲以上病人出現(xiàn)不明原因腰痛、骨關(guān)節(jié)疼痛或骨質(zhì)疏松、不明原因貧血、蛋白尿以及反復(fù)腹部感染引起高度重視并做相應(yīng)的檢查，以提高早期診斷率，減少誤診率。