利伐沙班預防髖膝關節置換術后靜脈血栓療效的Meta分析

李 軍，崔曉丙，王 健，史占軍，李 陽，李思陽，廖曉明

靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)和深靜脈栓塞 (deep vein thrombosis，DVT)。行全髖關節置換 (total hip arthroplasty，THA)和全膝關節置換 (total knee arthroplasty，TKA)的患者是發生VTE的高危人群，如果不采取有效預防手段，PE發生率可達4%，DVT的發生率為40%～84%，其中致命性PE發生率為0.2%～2.0%［1－3］。預防VTE的藥物經歷了普通肝素、維生素K拮抗劑、低分子肝素和間接Xa因子抑制劑這幾個階段，但這些傳統抗凝藥物靶點不夠明確，存在臨床使用局限性［4］。

利伐沙班 (Rivaroxaban，BAY 59－7939)是一種選擇性的凝血因子Xa的直接抑制劑，通過抑制凝血因子Xa抑制凝血酶的產生和血栓形成［5］。利伐沙班克服了傳統抗凝藥的局限，使用更加方便，但其預防效果是否真的優于依諾肝素，臨床試驗結果并不一致。為尋找臨床證據，本研究收集國內外關于使用利伐沙班和依諾肝素 (Enoxaparin)預防髖膝關節置換術后靜脈血栓的隨機對照研究做一系統評價。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 通過計算機在Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和萬方等數據庫檢索，檢索年限從建庫到2011年3月。英文檢索詞為:“(enoxaparin［MeSH］OR enoxaparin)AND(rivaroxaban［MeSH］OR rivaroxaban)AND(hip［MeSH］OR hip)AND 〔(arthroplasty［MeSH］OR arthroplasty)OR(replantation［MeSH］OR replantation OR replacement)〕”，中文檢索詞為:利伐沙班AND依諾肝素AND(髖關節置換OR膝關節置換)AND血栓;手工檢索相關雜志、會議論文集、學位論文匯編、政府文獻、科技報告、技術檔案、藥品說明書等。所有檢索不限語種。

1.2 文獻納入及剔除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象均＞18歲;(2)研究類型為前瞻性隨機對照研究;(3)研究內容為對比利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后血栓發生情況;(4)靜脈血栓診斷標準均為靜脈造影。

1.2.2 剔除標準 (1)重復發表的文獻;(2)非隨機對照研究;(3)研究內容不是對比利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后血栓發生情況; (4)數據不全或無原始數據;(5)違反統計學分析原則。

1.3 文獻質量評價 兩名研究者嚴格按照隨機對照試驗的評價標準獨立進行文獻質量評價，如遇意見不一致，則經過討論解決，如仍有分歧，咨詢第3位研究者。使用改良Jadad量表，對隨機對照研究的6項指標進行評價:(1)隨機分組方法，恰當 (2分)，不清楚 (1分)，不恰當 (0分); (2)隨機化分組隱藏，恰當 (2分)，不清楚 (1分)，不恰當 (0分);(3)盲法，恰當 (2分)，不清楚 (1分)，不恰當 (0分);(4)撤出與退出，描述 (1分)，未描述 (0分)。滿足的標準越多，改良Jadad量表總評分越高，則該研究存在偏倚的可能性就小。1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.4 數據提取 由兩名研究者仔細閱讀入選文獻后提取數據，如遇分歧，討論解決，仍有分歧，咨詢第3位研究者。數據提取內容包括:(1)一般資料:題目、作者、發表時間和來源;(2)研究對象基本情況:年齡、性別比、體質量和體質指數(BMI);(3)研究方式:用藥劑量和時間; (4)結果指標:總的VTE和各種原因所致的死亡，主要VTE(包括近端DVT、非致死PE和VTE所致死亡)、DVT(包括近端DVT和遠端DVT)以及癥狀性VTE。

1.5 統計學方法 按照Meta分析步驟，在完善文獻檢索和數據提取后，采用Stata11.0軟件進行Meta分析。納入研究組的異質性采用χ2檢驗，P＜0.1和I2＞50%時采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型進行合并分析［6］。計數資料合并相對危險度(relative risk，RR)，計量資料合并加權均數差(weighted mean difference，WMD)，兩者均以點估計及95%可信區間(confidence interval，CI)表示，檢驗水準P=0.05。

2 結果

2.1 資料質量評估及基本數據分析

2.1.1 檢索結果 經全面檢索，共檢出117篇相關文獻，經篩選，共有9篇文獻被納入分析［7－15］，包括8篇英文和1篇中文文獻，研究對象有6篇為THA患者，3篇TKA患者，全部樣本量合計15 911例。

2.1.2 納入研究的臨床特點 納入研究的9篇文獻，均為隨機對照研究，根據改良Jadad量表評估，2篇7分，6篇6分，1篇5分。評分均＞4分，為高質量研究 (見表1)。

納入研究的9篇文獻中患者的性別、體質量、年齡和BMI資料見表2。利伐沙班組患者在術后6～8 h開始口服利伐沙班，10 mg/d，依諾肝素組患者術后用藥方案稍有差異，其中有6篇文獻劑量為40 mg/d，術前12 h或術前晚餐時首次給藥，術后6～8 h第2次給藥;1篇文獻劑量為60 mg/d，術后第1天早晨給藥;一篇文獻劑量為60 mg/d，術后12～24 h首次給藥 (見表1)。

2.1.3 納入研究的質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總的VTE和各種原因所致的死亡 9篇文獻均比較了利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后血栓的發生情況，總體VTE和各種原因所致的死亡例數分別為247例和512例，發生率分別為5.24%和10.72%，異質性檢驗差異有統計學意義 (I2=79.0%，P=0.000)，故采用隨機效應模型，合并RR為0.55〔95%CI(0.38，0.79)〕，在THA亞組中，合并RR為0.44〔95%CI(0.23，0.85)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.68〔95%CI(0.52，0.90)〕，說明利伐沙班預防血栓總的VTE和各種原因所致的死亡率低于依諾肝素 (見圖1)。

2.2.2 主要VTE 主要VTE包括近端DVT、非致死PE和VTE所致死亡，9篇文獻均比較了利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后主要VTE發生情況，例數分別為44例和154例，發生率分別為0.86%和2.97%，經異質性檢驗差異有統計學意義 (I2=68.2%，P=0.001)，故采用隨機效應模型，合并RR為0.38〔95%CI(0.19，0.76)〕，在THA亞組中，合并RR為0.28〔95%CI(0.09，0.83)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.53〔95%CI(0.33，0.87)〕，說明利伐沙班預防血栓的主要VTE發生率低于依諾肝素 (見圖2)。

表1 納入研究的主要特征及質量評估Table1 Major characteristics and qualitative assessment of the studies included

表2 入選研究對象基本情況Table2 Basic information of the studies included

2.2.3 DVT DVT包括近端DVT和遠端DVT，9篇文獻均比較了利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后DVT發生情況，分別為224例和469例，發生率分別為4.75%和9.82%，異質性檢驗發現差異有統計學意義 (I2=79.8%，P=0.000)，故采用隨機效應模型，合并 RR為0.53〔95%CI(0.36，0.78)〕，在THA亞組中，合并RR為0.41〔95%CI(0.20，0.84)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.68〔95%CI(0.53，0.87)〕，說明利伐沙班預防血栓的DVT發生率低于依諾肝素(見圖3)。

2.2.4 癥狀性VTE 入選的9篇文獻中有2篇沒有統計癥狀性VTE的發生情況，其余7篇文獻比較了利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后癥狀性VTE發生情況，分別為39例和86例，發生率分別為0.61%和1.34%，異質性檢驗發現差異無統計學意義 (I2=0.0%，P=0.458)，故采用固定效應模型，合并RR為0.47〔95%CI(0.33，0.69)〕，在THA亞組中，合并RR為0.37〔95%CI(0.20，0.68)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.55〔95%CI(0.35，0.88)〕，說明利伐沙班預防血栓的癥狀性VTE發生率低于依諾肝素 (見圖4)。

圖1 總的VTE和各種原因所致的死亡發生率的Meta分析Figure1 Meta－analysis of total VTE and all－cause mortality

圖2 主要VTE發生率的Meta分析Figure2 Meta－analysis of major VTE

圖3 DVT發生率的Meta分析Figure3 Meta－analysis of DVT

圖4 癥狀性VTE發生率的Meta分析Figure4 Meta－analysis of symptomatic VTE

3 討論

THA和TKA術后VTE的預防已作為常規寫入《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》［16］。口服抗VTE藥物相對傳統的抗VTE藥物無疑更加方便，患者的依從性也會提高。目前常見的口服抗VTE藥主要有利伐沙班、達比加群和阿哌沙班等。利伐沙班預防THA和TKA術后VTE效果是否能和傳統的低分子肝素相媲美，這是本研究的目的。本研究對9篇利伐沙班和依諾肝素預防髖膝關節置換術后VTE的隨機對照研究做了Meta分析，總體結果顯示利伐沙班預防髖膝關節置換術后VTE的效果優于依諾肝素。為了避免各研究之間異質性的影響，分別對6篇關于THA的研究和3篇TKA的研究進行了亞組分析，分析的結果也與總體分析基本一致。

對于THA和TKA術后VTE的預防，按照指南推薦的使用時間［2，16］，通常需要在出院后仍繼續抗凝治療，但很多患者會因為使用方法的限制而停藥，而利伐沙班憑借其療效確切、無需監測、不受飲食影響和口服的優點，很好地解決了這一難題。本研究分析了9篇高質量的隨機對照研究，總樣本量15 911例，從而可以更加客觀地系統評價利伐沙班對THA和TKA術后VTE的預防效果。

當然，本研究也存在一定的局限。首先，雖然綜合了9篇高質量的隨機對照研究，且樣本量很大，但各研究間存在一定的異質性，術后的用藥時間有差異，用藥劑量也稍有不同;其次，9篇入選的文獻僅1篇是針對中國人群的，其余研究對人種學差異均未仔細說明，利伐沙班是否適合所有人種，尚需進一步的研究;最后，入選的文獻均有利伐沙班的生產商資金支持，研究的結果可能會存在一定的發表偏移。

盡管本研究存在一定的局限，但是總體而言，利伐沙班對THA和TKA術后VTE的預防效果優于依諾肝素。利伐沙班作為一種新型的凝血因子Xa口服抑制劑，無需常規監測，不受食物影響，無需根據年齡、性別、體質量和種族等調節劑量［5］，且效果優于傳統的低分子肝素，值得推廣。

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