急性冠脈綜合征合并糖尿病患者早期應用替羅非班的療效和安全性評價

汪亞蕓，陳曼華，張利蕓

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰、繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征。糖尿病是ACS患者死亡危險的獨立預測指標。糖尿病患者的抗血小板治療尤為重要，替羅非班是一種特異、高效、高選擇性的血小板膜糖蛋白Ⅱb(GPⅡb)/Ⅲa(GPⅢa) 受體拮抗劑［1］，通過與 GPⅡb/Ⅲa受體結合，抑制血小板聚集過程中的最后共同途徑，從而能成功地提高心肌灌注水平，有效改善ACS患者的長期預后［2－3］。本研究旨在觀察評價替羅非班治療ACS合并糖尿病患者的早期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年11月—2010年5月在我院住院的患者110例為研究對象，均伴有2型糖尿病，符合1997年美國糖尿病協會 (ADA)提出的診斷標準。110例患者隨機分成兩組:其中試驗組54例，男34例，女20例，年齡36～78歲，平均 (64.8±11.9)歲;對照組56例，男35例，女21例，年齡35～80歲，平均 (64.8±14.1)歲。ACS癥狀發作24 h內，伴有反復發作的胸痛及典型的ST－T段改變或血清酶水平變化。排除標準:1個月內曾行冠狀動脈旁路移植，6個月內曾進行血管重建術;用藥前48 h曾行溶栓治療;具有主動脈夾層動脈瘤的病史和體征;對受試藥品中的任何成分過敏;具有抗凝治療的禁忌證。兩組患者的年齡、性別、體質指數、合并癥等具有均衡性 (見表1)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (±s)Table1 Comparison of general characteristics between two groups

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (±s)Table1 Comparison of general characteristics between two groups

試驗組(n=54) 對照組(n=56)性別男34 35女20 21年齡(歲) 64.8±11.9 64.8±14.1體質指數(kg/m2) 23.1± 2.4 24.6± 2.8糖尿病病史(年) 11.8± 3.2 11.9± 3.3合并癥高血壓〔n(%)〕 28(51.9) 30(53.6)高脂血癥〔n(%)〕 16(29.6) 18(32.1)心肌梗死史〔n(%)〕 7(12.9) 6(11.1)

1.2 使用藥品和給藥方法 兩組患者均常規給予硝酸酯類、他汀類等藥物及正規降糖治療，均首劑服用阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，之后阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。試驗組給予替羅非班 (欣維寧，武漢遠大制藥集團生產)，首先使用負荷劑量:0.4 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 30 min;之后采用維持劑量:0.1 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 2～3 d，給予替羅非班期間低分子肝素皮下注射 (依諾肝素40 mg/12 h)，連用2～3 d，停替羅非班12 h后皮下注射低分子肝素，繼續使用4～5 d(依諾肝素:1 mg·kg－1·12 h－1)。對照組給予低分子肝素皮下注射 (依諾肝素:1 mg·kg－1·12 h－1)連續使用8 d。

1.3 觀察指標 兩組給藥后8 d內全因死亡、頑固性心肌缺血、再次心肌梗死例數。5 d內出血狀況，包括:嚴重出血(顱內出血、出血導致循環不穩定，血紅蛋白下降5 g/dl，血細胞比容降低≥15%);中度出血 (由于藥物引起的出血，如咯血、嘔血量超過100 ml/d及黑便、肉眼血尿等);輕度出血(齒齦出血、皮膚淤斑、咯血及嘔血量＜100 ml/d、鏡下血尿)。測定給藥前、給藥后6、12、24、48、72 h血小板計數。

1.4 統計學方法 采用SPSS統計軟件進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，Wilcoxon秩和檢驗近似正態法分析兩組間出血指標變化，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 終點指標變化 試驗組中8 d內全因死亡、頑固性心肌缺血、再次心肌梗死例數分別為1(1.9%)、1(1.9%)、0例，死亡原因為急性左心衰竭;對照組中8 d內全因死亡、頑固性心肌缺血、再次心肌梗死的例數分別為8(14.3%)、9(16.7%)、3(5.4%)，死亡原因:6例為急性左心衰竭，2例為突發心室顫動。試驗組8 d內全因死亡、頑固性心肌缺血發生率較對照組明顯下降 (χ2值分別為5.66和6.73，P＜0.05)，但兩組再發心肌梗死發生率間差異無統計學意義 (χ2=2.97，P＞0.05)。

2.2 5 d內出血狀況變化 兩組患者均未出現嚴重出血，兩組出血程度間差異有統計學意義 (u=2.493，P＜0.05，見表2)。

2.3 給藥前后各時間段血小板計數的變化 對照組患者觀察期間血小板計數無明顯變化，而試驗組54例患者治療后血小板計數雖均在正常范圍內，但與用替羅非班前比較均明顯下降(P＜0.05);與試驗組比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表3)。

表2 兩組患者出血程度比較Table2 Comparison of hemorrhage between two groups

表3 兩組治療前后血小板計數的變化 (±s， ×109/L)Table3 Comparison of platelet count before and after treatment between two groups

表3 兩組治療前后血小板計數的變化 (±s， ×109/L)Table3 Comparison of platelet count before and after treatment between two groups

注:與治療前比較，*P＜0.05;與試驗組比較，△P＞0.05

組別 例數 治療前 治療后6 h 12 h 1 d 2 d 3 d試驗組 54 155.3±33.4 146.1±41.7*145.8±40.8*146.7±36.1*144.1±45.6*146.7±38.2*對照組 56 147.3±35.6 145.2±37.1△146.1±39.3△143.4±64.2△145.7±40.6△148.4±61.4△t 值1.25 1.31 1.18 1.65 1.37 0.80 P值0.21 0.18 0.24 0.10 0.17 0.42

3 討論

ACS的發病主要是由冠狀動脈粥樣斑塊破裂引起血小板在受損表面活化、黏附和聚集，形成血栓而引發。第三代GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 (替羅非班)通過抑制血小板聚集的最后共同途徑而抑制血小板黏附、聚集和血栓形成［4］。替羅非班已被廣泛用于臨床治療，并取得了良好的治療效果［5］。糖尿病是冠心病急性冠狀動脈事件的獨立危險因素［6］，其主要原因為糖尿病患者存在血小板功能異常、血小板的聚集性和黏附性增強。長期高血糖狀態可改變血小板的形態和結構，使血小板激活。血小板通過GPⅡb/Ⅲa引起的聚集可導致阻塞性血小板群，從而形成阻塞性血栓。糖尿病的血小板非常脆弱，在內皮受損處易于激活，同時內皮層的抗凝功能降低［7］。替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗藥，可以特異地結合血小板表面受體，阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的結合，從而阻斷血小板的黏附、聚集 ，降低ACS合并糖尿病患者的急性缺血事件。

本研究結果顯示試驗組阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、替羅非班四聯聯用，使ACS合并糖尿病患者的終點事件發生例數下降，與國內外研究結果一致［11－12］。而再次心肌梗死發生率與對照組無明顯差異，這與本研究中試驗組和對照組選擇病例數偏少有關。本研究中兩組患者均未出現嚴重出血，試驗組出現以咯血、肉眼血尿為主要表現的中度出血，但并未影響患者血流動力學。試驗組內輕度出血發生率增加，但以齒齦出血、皮膚淤班、鏡下血尿為主。停用替羅非班后，試驗組內與替羅非班有關的出血均很快消失。對照組患者觀察期間血小板計數無明顯變化，而試驗組54例患者觀察期間血小板計數與用替羅非班前相比均明顯下降，但均在參考范圍內。因此本研究中ACS合并糖尿病患者早期應用替羅非班是有效并安全的，值得臨床推廣。

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