HIV/HCV感染者合并脂肪肝的臨床特征及獨立預測因素研究

肖 江，李 鑫，萬 鋼，郜桂菊，楊 滌，韓 寧，張 偉，王 芳，范 穎，趙紅心

肝臟脂肪變性是指以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征［1－2］。單純性慢性丙型肝炎發展成脂肪肝由兩種因素決定:一種是肥胖、糖尿病、高脂血癥、大量飲酒等宿主代謝因素;另一種因素是丙型肝炎病毒 (HCV)。研究顯示基因3型丙型肝炎病毒 (HCV－3)也可導致肝細胞脂肪變性［3］。此外，高效抗反轉錄病毒治療 (highly actively antiretroviral therapy，HAART)是艾滋病患者發生肝臟脂肪變性的潛在預測因素。有些報道顯示在HIV/HCV共同感染者中，HCV－3和體質指數 (MBI)的改變是脂肪肝的獨立預測因素［4］。我國有關HIV/HCV共同感染者中肝臟脂肪變性臨床特征的報道極少，故本研究通過對102例HIV/HCV共同感染者的臨床特征進行回顧性分析，初步探討HIV/HCV共同感染者中肝臟脂肪變性的發生率和獨立危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年10月—2011年5月在北京地壇醫院住院的HIV/HCV共同感染者102例，其中男66例，女36例，平均年齡 (37.2±10.5)歲。入選患者均為經抗HIV的ELISA初篩和Western Blotting確證實驗陽性，同時抗HCV的ELISA試驗陽性，未進行干擾素抗HCV治療;艾滋病診斷標準參照2006年中華醫學會感染病學分會艾滋病學組制訂的《艾滋病診療指南》［5］，慢性丙型肝炎診斷標準依據中華醫學會肝病分會制定的《丙型肝炎防治指南》［6］。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 記錄所有患者的性別、年齡、BMI、感染途徑、血壓、HAART方案和治療持續時間，并通過Excel軟件建立數據庫。

1.2.2 實驗室檢查 檢測所有患者的血脂［總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白(LDL)］、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素 (T－BIL)、直接膽紅素 (D－BIL)、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、空腹血糖和HCV－RNA定量值，計算HCV－RNA陽性率，另外檢測CD4+T淋巴細胞 (CD4細胞)計數，并通過Excel軟件建立數據。

所有患者行腹部彩超檢查，根據《非酒精性脂肪肝診療指南》［7］，判斷是否有肝臟脂肪變性、肝脾增大及膽囊結石。另外根據中國成人血脂防治指南制定聯合委員會制定的《中國成人血脂防治指南》，判斷是否存在代謝綜合征及高血脂，即滿足下列≥3項者可診斷為代謝綜合征:BMI≥25 kg/m2;TG≥1.7 mmol/L;男性HDL≤0.91 mmol/L、女性HDL≤1.04 mmol/L;血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);空腹血糖≥6.1 mmol/L或伴有糖尿病［8］。

1.3 統計學分析 采用SAS 10.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗;以彩超提示的脂肪肝為因變量，性別、年齡、HIV/HCV感染途徑、HAART方案和持續時間、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、T－BIL、D－BIL、BUN、Cr和空腹血糖、CD4細胞計數水平、HCV－RNA定量值和HCV－RNA陽性率為自變量，進行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HIV/HCV共同感染者的臨床特征 102例HIV/HCV共同感染者抗HCV抗體均為陽性，其中HCV－RNA陽性73例(71.6%);67例 (65.7%)進行HAART，主要使用國內常見的一線治療方案:齊多夫定 (AZT)/司坦夫定 (d4T) +拉米夫定 (3TC)+奈韋拉平 (NVP)/施多寧 (EFV)，其中使用齊多夫定16例 (15.7%)、司坦夫定 48例 (47.1%)、奈韋拉平20例 (19.6%)、施多寧47例 (46.1%)、拉米夫定67例 (65.7%)，另外有3例患者因齊多夫定/司坦夫定的副作用換用二線藥物替諾福韋 (TDF);35例患者未進行HAART。HAART最長時間為122個月;平均CD4細胞計數為209 個/μl。

102 例HIV/HCV共同感染者的感染途徑不同，可通過輸血、有償獻血、異性、同性、靜脈吸毒感染，其中輸血感染者所占比例最大，為54.9%。血脂檢查發現:19例患者TG邊緣升高，22例TG升高;2例TC邊緣升高，2例升高;6例LDL邊緣升高，2例升高;75例HDL水平降低。肝功能檢查提示37例ALT水平輕度異常，14例T－BIL水平異常。高血壓者18例 (17.6%)，代謝綜合征25例 (24.5%)，見表1。腎功能 (如BUN和Cr)均正常。

102 例患者行腹部彩超檢查，21例 (20.6%)存在脂肪肝。彩超提示肝臟增大者9例 (8.8%)，脾臟增大者45例(44.1%)。

2.2 HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的相關因素分析 將102例HIV/HCV共同感染者分為脂肪肝組 (21例)和非脂肪肝組 (81例)。使用Logistic回歸分析，首先進行單變量分析，與脂肪肝相關的變量包括:ALT(P=0.01)、TG(P=0.004)、HDL(P=0.02)和HAART持續時間 (P=0.007)。當前CD4細胞計數 (P=0.06)與脂肪肝的發生有潛在相關性，建議增加例數進一步觀察。其他變量包括年齡、性別、HIV/HCV感染途徑、BMI、T－BIL、BUN、Cr、TC、LDL、空腹血糖、HCV－RNA陽性率、HAART方案與脂肪肝的發生無相關性。

Logistic多變量分析的因素包括ALT、TG、HDL和HAART持續時間，結果顯示高TG血癥、低HDL血癥和HAART持續時間與脂肪肝的發生相關 (P＜0.05，見表2)。

表1 HIV/HCV共同感染者的臨床特征Table1 Clinical characteristics of the studied HIV/HCV co－infected patients

3 討論

本研究通過對102例HIV/HCV共同感染者進行分析，發現其中20.6%的患者存在脂肪肝。高燕等［9］對我國單純性慢性丙型肝炎患者進行12～25年隨訪，發現7.4%的患者轉變為脂肪肝;在進行HAART的艾滋病患者中，歐美人群脂肪肝的發生率為31%，非洲人群為13.3%;Mc Govern等［10］發現HIV/HCV共同感染者中，美國人群脂肪肝的發生率為69%;徐慶年等［11］研究顯示，49例HIV/HCV共同感染者經HAART后，9例發生脂肪肝 (18.3%)。與本研究結果比較，歐美國家HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的比例明顯較高，除與不同人種遺傳背景不同有關外，歐美人群常感染HCV－3，而HCV－3可導致肝臟脂肪變性。Gaslightwala等［12］報道HIV/HCV共同感染者脂肪肝的發生與高TG血癥和低HDL血癥有關，與本研究結論一致。

HCV直接促進肝細胞脂肪變性的發生和發展的機制還不甚明確。目前認為可能與HCV核心蛋白有關。在表達核心蛋白的轉基因鼠模型及轉染細胞中均發現進展性肝脂肪變性的存在。核心蛋白可能通過以下機制發揮作用:(1)核心蛋白能改變線粒體膜的脂質雙層結構，從而破壞脂質的β氧化，導致脂質蓄積;(2)核心蛋白作用于微粒體的TG轉運蛋白，使其活性下降，阻礙肝臟載脂蛋白B(apoB)分泌及極低密度脂蛋白 (VLDL)裝配，致肝細胞脂肪變性。微粒體TG轉運蛋白是1種限速酶，在VLDL的組裝和分泌過程中具有重要作用，它的失活可能直接造成非分泌型TG的沉積，從而導致肝脂肪變性。

本研究發現HAART持續時間是HIV/HCV共同感染者脂肪肝發生的另外一個獨立預測因素，而HAART藥物及MBI與脂肪肝的發生無關。肝細胞脂質沉積是脂肪肝發病機制中的“第1次打擊”，此后發生肝細胞的氧化應激，即“第2次打擊”。肝細胞沉積脂質是脂質過氧化的底物，這可導致有害的氧自由基的形成，后者可直接損傷肝細胞;當氧自由基產生增加，而抗氧化產物如還原性谷胱甘肽減少，可導致氧化應激的發生。HIV感染者抑制了抗氧化產物的貯存，使得氧化應激的風險發生增加;當抗氧化產物耗竭，氧自由基可損傷線粒體DNA，同時使脂肪發生氧化，出現持續的脂質過氧化和肝細胞損傷。長期進行HAART尤其是使用核苷類反轉錄酶抑制劑可破壞線粒體DNA［13］，增加肝損傷的易感性。因此，HAART持續時間是HIV/HCV共同感染者脂肪肝發生的一個獨立預測因素。

在單變量回歸分析中，ALT與脂肪肝的發生具有相關性，但多變量分析未發現這種相關性。Crum－Cianflone等［14］報道肝酶異常升高與艾滋病合并非酒精性脂肪肝相關;但Bedogni等［15］報道ALT及AST與美國艾滋病患者合并非酒精性脂肪肝也有相關性。本研究未發現ALT與HIV/HCV共同感染者脂肪肝的發生具有相關性。HIV感染者本身常出現肝酶異常升高［16］，HAART藥物如奈韋拉平可造成ALT升高;慢性丙型肝炎也可出現肝損害。因此，ALT水平升高在診斷脂肪肝時不具有特異性和敏感性，通過彩超或肝臟活檢診斷脂肪肝更好。

另外，本研究并未發現HIV/HCV共同感染者的性別、HCV－RNA陽性比例、CD4細胞計數與脂肪肝的發生具有相關性。

綜上所述，本組HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的發生率為20.6%;高TG血癥、低HDL血癥和HAART治療持續時間是脂肪肝發生的獨立預測因素。

表2 HIV/HCV感染者中脂肪肝發生的獨立危險因素分析Table2 Independent risk factors of hepatic steatosis in HIV/HCV co－infected patients

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