阿加曲班治療急性缺血性卒中的系統評價

孔 燕， 趙偉佳， 廖楊平， 蘇 麗

長期以來，缺血性腦卒中的抗凝治療是醫學界研究與關注的熱點，近年來，新型抗凝藥的開發進展很快。阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑，具有快速起效、抗凝效果顯著、安全性好、患者易于耐受等特點，它不但能同溶解狀態下的凝血酶相結合，而且可穿過纖維蛋白柵欄有效作用于與血凝塊相結合的凝血酶，發揮抗凝作用［1，2］。現有一些阿加曲班治療急性缺血性卒中的臨床試驗發表，提示其安全、有效。本研究采用Cochrane系統評價方法，對阿加曲班治療急性缺血性卒中的臨床隨機對照試驗、半隨機對照試驗進行系統評價，為評價其療效和安全性提供可靠的證據。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 設計類型 隨機對照試驗和半隨機對照試驗。包括已發表和未發表的文獻。

1.1.2 研究對象 納入的急性腦梗死(又稱急性缺血性腦卒中)患者年齡、性別不限。急性缺血性腦卒中指腦卒中發病14d以內，腦梗死的定義符合WHO的診斷標準，并經CT或MRI排除出血性腦卒中。

1.1.3 干預措施 阿加曲班與治療急性腦梗死的常規治療或安慰劑比較，其治療開始的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 療效判定指標 本研究采用下列指標評價阿加曲班的療效及安全性:(1)治療結束后神經功能缺損評分變化或神經功能缺損改善率，包括美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)、斯堪的那維亞卒中量表(SSS)、中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表(CSS)、改良 Rankin評分量表(mRS)。(2)治療結束時死亡或惡化發生率、顱內出血發生率。(3)隨訪期末的病死率(4)隨訪期末生活質量評分，包括巴氏指數(BI)、日常生活能力量表(ADL)、mRS。凡采用上述一項或多項指標的試驗均被納入。

1.2 資料檢索

計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫(4th Quarter 2010)、MEDLINE(1996 to October Week 22010)、EMBASE(1998 － 2010)、SCI、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)(均截至2010年11月)及所獲文獻的參考文獻。此外，還通過手工檢索收集文獻資料、并向藥廠(天津藥物研究院藥業有限責任公司)索取資料。英文檢索詞:argatroban，cerebral infarction，ischemic stroke。中文檢索詞:阿加曲班，阿戈托班，急性腦梗死，急性缺血性腦卒中。

1.3 資料提取及質量評價

為保證文獻篩選的準確性，由兩名經過培訓的評價員獨立進行文獻篩選，意見不一致時通過討論解決，或征求第三位研究者協調解決。為保證資料提取的準確性，由兩名評價員各自獨立地按預先設計的表格提取資料并進行質量評價，并互相復核，準確無誤和意見統一后方進行統計分析。采用Higgins等在Cochrane Reviewer Handbook 5.0第8章所描述的 RCT質量標準［3］和吳泰相［4］描述的隨機、隱蔽分組和盲法措施評價納入研究質量。

1.4 效應量分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0統計軟件進行Meta分析。二分類變量資料用比值比(OR)或相對危險度(RR)和95%可信區間(95%CI)表示效應量大小，連續性變量資料用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)和95%CI表示效應量大小。使用I2統計量進行異質性檢驗，并通過亞組分析和敏感性分析尋找導致異質性的可能原因，如果異質性明顯，不宜使用meta分析，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索和選擇研究情況

共檢出相關文獻60篇，排除45個不符合納入標準的試驗，剩余文獻中有3篇［5～7］無法找到原文，納入待評價研究。初步納入12篇符合納入標準的試驗，其中1篇屬多中心研究的一部分，故最終納入11 個試驗［8～18］。11 個研究中 7 個試驗［11～16，18］在我國進行，2 個試驗［8，10］在日本進行，1 個試驗［9］在美國進行，1個試驗［17］在韓國進行。

其中10個為隨機對照試驗，提及隨機分組，但未具體說明隨機方法。1個為半隨機對照試驗［18］，按患者意愿來分組。阿加曲班組阿加曲班的治療療程，除1個試驗［9］為5d外，其余均為7d。所有納入研究都是平行設計、設立對照，對照方法為安慰劑或陽性對照。其中 4 項研究［9，10，14，17］為臨床多中心試驗，其他為單中心試驗。有 8 個試驗［9，10，13～18］對試驗組和對照組的基線情況進行了比較。納入研究的基本特征見表1。

納入的 11 個研究，3 個安慰劑對照試驗［8～10］，3個實驗對照試驗［11，12，16］，3 個使用阿司匹林為陽性對照［15，17，18］，2 個使用奧扎格雷為陽性對照［13，14］。除1個安慰劑對照試驗［9］按體重計算阿加曲班用量外，其它10個試驗的試驗組均為開始2d內每天阿加曲班60mg以適當量的輸液稀釋，經24h持續靜脈滴注，其后的5d中每天阿加曲班20mg，以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次10mg，共用藥7d。3個實驗對照試驗為阿加曲班加用其它治療與單用其它治療對照。2個阿司匹林對照試驗［15，18］對照組的阿司匹林用量為100mg/d，1個阿司匹林對照試驗［17］對照組的阿司匹林用量為300mg/d。2個奧扎格雷對照試驗，1個試驗［14］對照組奧扎格雷鈉用量為160mg/d，每日兩次，連續14d;另 1個試驗［13］對照組奧扎格雷用量為奧扎格雷鈉80mg+生理鹽水250ml靜脈滴注，每日一次。

11個試驗均評價了神經功能缺損的改善率，療效測評時間各試驗不完全一致(7～90d)，但均在治療前和治療結束時測量一次。7 個試驗［9～12，14，17，18］報告了不良反應，6 個試驗［8，9，11，12，16，17］報告了死亡或惡化情況，2個試驗［9，10］報告了顱內出血情況。

2.2 納入研究的方法學質量

多數研究的方法學質量較低(C級)，只有4個研究［8～10，14］的方法學質量較高(B 級)，但未對研究方法學進行詳細描述。10個研究［8～17］說明采用隨機分配，但均未對隨機方法進行了說明。4個研究［8～10，14］提及雙模擬，但沒有一個研究說明分配隱藏或描述隱蔽分組的方法。4 個研究［8～10，14］說明采用雙盲，但未說明施盲對象。4 項研究［9，10，14，17］描述了失訪或退出，只有1項［14］研究采用意向性分析。4 個研究［14，16，18］提示有基金支持。3 個研究［8，11，12］未描述基線情況。納入研究的質量評價見表2。

表1 納入文獻基本情況

表2 納入文獻的質量評價

2.3 療效評價

2.3.1 神經功能缺損改善有效率 (1)安慰劑對照試驗和實驗對照試驗:6 個研究［8～12，16］報告了神經功能缺損改善有效率情況，各研究間無異質性(P=0.30，I2=17%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異有統計學意義(OR2.40，95%CI(1.65，3.49))，表明阿加曲班組神經功能改善優于對照組(P＜0.00001)(見圖1)。

(2)奧扎格雷對照試驗:2 個研究［13，14］報告了神經功能缺損改善有效率情況，各研究間無異質性(P=0.48，I2=0%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異有統計學意義(OR2.01，95%CI(1.02，3.97))，研究表明阿加曲班組神經功能改善優于對照組(P=0.04)(見圖2)。

(3)阿司匹林對照試驗:2 個研究［15，17］報告了神經功能缺損改善有效率情況，各研究間無異質性(P=0.96，I2=0%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異有統計學意義(OR2.70，95%CI(1.50，4.85))，研究表明阿加曲班組神經功能改善優于阿司匹林組(P=0.0009)(見圖3)。

2.3.2 治療后病死率或惡化率 安慰劑對照試驗和實驗對照試驗:5 個研究［8，9，11，12，16］報告了治療后死亡或惡化情況，各組間無異質性(P=0.33，I2=13%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異無統計學意義(OR 0.67，95%CI(0.25，1.80)，表明阿加曲班組沒有增加患者的病死率(P=0.42)(見圖4)。

2.3.3 出血并發癥

(1) 顱內出血 安慰劑對照試驗和實驗對照試驗:2個研究［9，10］報告了顱內出血，共8例，阿加曲班組6例，安慰劑組2例，各組間異質性小(P=0.21，I2=37%)，可以合并效應量，采用隨機效應模型進行Meta分析，兩組間的差異無統計學意義(OR 1.41，95%CI(0.13，15.24))，表明阿加曲班沒有增加患者的顱內出血(P=0.78)(見圖5)。

(2) 全身性出血 實驗對照試驗:2個研究［11，12］報告了全身性出血，共 4 例，阿加曲班組 4例，對照組0例，各組間無差異性(P=0.75，I2=0%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異無統計學意義(OR4.79，95%CI(0.55，42.07))，表明阿加曲班組沒有增加患者的全身性出血(P=0.16)(見圖6)。

阿司匹林對照試驗:2個研究［17，18］報告了全身性出血，共36例，阿加曲班組24例，阿司匹林組12例，各組間無異質性(P=0.37，I2=0%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異無統計學意義(OR1.19，95%CI(0.58，2.45))，表明阿加曲班組沒有增加患者的全身性出血(P=0.64)。

2.3.4 日常生活能力改善 阿司匹林對照試驗，3 個研究［15，17，18］均采用 Barthel Index(BI)量表對日常活動能力進行評分，各組間無異質性(P=0.41，I2=0%)，可以合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間的差異有統計學意義(OR6.93，95%CI(4.33，9.54)，表明阿加曲班組患者的日常活動能力高于阿司匹林組患者，因此阿加曲班組能改善患者的日常活動能力(P＜0.00001)(見圖7)。

2.3.5 改善致殘方面的效果(隨訪期末日常生活能力評分) 阿司匹林對照試驗，兩個研究［17，18］采用改良Rankin評分量表對90d隨訪期末綜合生活能力進行評分，各組間異質性小(P=0.22，I2=35%)，可以合并效應量，采用隨機效應模型進行Meta分析，兩組間的差異有統計學意義(OR-0.36，95%CI(－0.69，－0.04))，表明阿加曲班組患者的綜合生活能力評分低于阿司匹林組患者，因此阿加曲班對急性腦梗死患者在90d時改善致殘方面效果優于阿司匹林組(P=0.03)(見圖8)。

圖1 安慰劑對照試驗和實驗對照試驗:治療結束時神經功能缺損改善有效率

圖2 奧扎格雷對照試驗：治療結束時神經功能缺損改善有效率

圖3 阿司匹林對照試驗:治療結束時神經功能缺損改善有效率

圖4 安慰劑對照試驗和實驗對照試驗:治療結束時病死率或惡化率

圖5 安慰劑對照試驗和實驗對照試驗:顱內出血的發生率

圖6 實驗對照試驗:全身性出血的發生率

圖7 阿司匹林對照試驗:日常生活能力改善的有效率

圖8 阿司匹林對照試驗:隨訪期末日常生活能力評分

3 討論

3.1 納入文獻的質量小結

本系統評價共納入11個研究，其中4個研究質量評價較高，其他研究均為低質量的。分配隱藏是確保真正隨機分組的措施。而真正的隨機分組和盲法是高質量研究的關鍵，大部分試驗未描述是否采用分配隱藏和盲法，提示在目前的臨床試驗中還未被普遍重視。

3.2 有效性分析

所有納入試驗都觀察了神經功能缺損改善情況，11個試驗，共1542例資料提示阿加曲班能有效改善急性缺血性卒中患者的神經功能缺損，支持阿加曲班對急性缺血性卒中患者的益處。排除非多中心對照試驗后的敏感性分析提示神經功能缺損改善的效果未發生改變。安慰劑對照組和實驗對照組有6個研究報告了神經功能缺損改善有效率情況，雖然各個研究使用的神經功能缺損評定量表不一致，但是同質性好(I2=17%)，且其中2個多中心安慰劑對照試驗的方法學質量較高，實施了隨機、雙模擬和雙盲，故結果較可靠。奧扎格雷對照組有2個研究報告了神經功能缺損改善有效率情況，兩個研究均采用SSS量表評定神經功能缺損改善情況，雖然兩個研究對照組奧扎格雷的劑量不一樣，但是同質性好(I2=0%)，顯示阿加曲班組神經功能改善優于奧扎格雷組，其中朱曉冬的研究為多中心隨機、雙盲和雙模擬試驗，方法學質量較高，故結果應較為可靠，但該研究為醫藥企業資助研究，可能會存在發表性偏倚。阿司匹林對照組有2個研究報告了神經功能缺損改善有效率情況，兩研究間無異質(I2=0%)，顯示阿加曲班組神經功能改善優于阿司匹林組。

RebeccaM.Sugg研究［19］發現低劑量的阿加曲班聯合rtPA治療急性缺血性腦卒中可能是安全的，并且使用TCD監測血管再通情況發現阿加曲班聯合rtPA較單用rtPA作用更迅速、血管再通更完全。Tetsuo Yamashita研究［20］發現阿加曲班能提高急性缺血性腦卒中患者半影區腦血流。但是上述研究為非隨機對照試驗，且試驗例數較少，故證據級別較低，結論的真實性和可靠性較差，需要進行大規模隨機雙盲對照試驗來進一步驗證。

SHOTAI KOBAYASHI 研究［10］發現發病早期(48h內)進行抗凝治療，患者的總體改善更顯著更有意義。只有一個研究，不能據此得出早期抗凝治療對急性缺血性卒中有效的結論。尚需更多的高質量研究提供更加可靠的證據對其療效予以證實。薛蓉研究發現阿加曲班治療［18］急性進展性腦梗死有良好的效果，安全性高，尤其是合并大動脈狹窄及后循環缺血更為顯著。有待于或值得進行多中心、大規模、隨機雙盲、對照試驗進一步驗證。

3.3 安全性分析

顱內出血和全身性出血是該系統評價觀察的主要不良反應。只有2個研究發現有顱內出血病例，對這兩個研究進行Meta分析發現，治療組和對照組比較差異無統計學意義。4個研究報告了全身性出血的不良反應(如:皮下紫癜、牙齦出血、肉眼血尿、消化道出血)，分析后發現治療組和對照組比較差異無統計學意義。說明阿加曲班能提供安全的抗凝作用。

隨訪期末(至少3個月)的病死率是本系統評價的主要療效判定指標。3個試驗對患者隨訪3個月，但只有Marian P.LaMonte的研究觀察隨訪期末(至少3個月)的病死率，故對遠期療效尚不能得出有力結論，需要進行大規模隨機雙盲對照試驗來進一步驗證。

3.4 本系統評價的局限性

目前評價阿加曲班治療急性腦梗死的隨機對照臨床試驗較少，多數研究的方法學質量不高，無一篇達到A級，致使結論的論證強度受到一定程度的限制。納入的所有研究均未描述隨機方法、均未進行或提到分配隱藏，缺乏超過3個月的較長期隨訪，病死率、復發率、不良反應等報道較少，均未報道住院費用等經濟學指標。本系統評價所用資料除1篇為會議記錄(準備發表)外均為已發表文獻，缺乏灰色文獻，如專題報道、陰性結果的資料、政府報告和其他傳統或非傳統文獻來源的證據。4個研究為研究機構和企業合作的科研項目，可能會受經濟利益驅動而造成發表性偏倚。

3.5 對未來研究的啟示

尚無充分證據支持阿加曲班能有效減少腦梗死患者的遠期死亡率和腦梗死復發率，阿加曲班有改善腦梗死急性期神經功能損害的趨勢，且相對安全。有必要繼續開展高質量、大樣本的隨機對照試驗以獲得更可靠的證據。因此，今后的研究要從擴大樣本量、嚴格隨機分組、進行隨機方案的隱藏、盡可能采用盲法，延長隨訪時間，采用意向性分析方法，選用對患者更有意義的指標如病死率、復發率、血管再通率、治愈率、不良反應發生率等，來進一步驗證其療效與安全性，以獲取最佳證據。

4 結論

(1)阿加曲班能有效改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損和日常生活能力，降低致殘率。(2)阿加曲班用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。(3)納入研究證據強度有一定的局限，需要更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證結論。(4)阿加曲班對對遠期死亡、復發的療效尚需進一步研究。

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