急性白血病合并真菌感染的臨床分析

施遠洋,鄭瑞璣,周繼光,周予矜,高海閩

(1.漳州衛生職業學院;2.漳州市醫院,福建 漳州 363000）

真菌感染是急性白血病比較常見的并發癥,生前確診率低,治療效果較差,病死率較高,應引起高度重視。本研究對漳州市醫院血液科急性白血病化療期間發生真菌感染的發生率和危險因素進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

來自2005年1月-2009年12月間住院、臨床資料完整并可分析的急性白血病患者498例,所有患者均經細胞形態、流式細胞免疫分型、細胞遺傳學以及分子生物學相關檢查確診,診斷以及療效標準參照文獻[1]。其中男性265例,女性233例。急性淋巴細胞白血病(ALL）98例,急性髓細胞性白血病(ANLL）371例、急性白血病雙表型29例。

1.2 方法

對患者的的年齡、性別、急性白血病類型、感染前有無粒缺、有無使用糖皮質激素、有無使用廣譜抗生素等作為危險因素進行回顧性分析。

1.3 真菌感染診斷標準

根據EORTC真菌感染分層診斷標準[2]分為確診病例、臨床診斷病例、擬診病例。

1.4 統計分析

按SPSS 13.0統計軟件進行分析處理,各樣本率的比較用卡方檢驗。根據結果將真菌感染的可能易感因素納入Logistic回歸模型,得出影響真菌感染的主要因素。

2 結果

2.1 急性白血病合并真菌感染的檢出率

498例急性白血病中發生真菌感染75例,發生率為15.06%,男性43例,女性32例。其中32例確定診斷,32例臨床診斷,11例擬診。

2.2 不同年份真菌感染率的變化

真菌感染率2006、2007年均較低,2008年明顯升高,2009年及2010年感染率有所下降,見表1。各年感染率的比較采用Kruskal Wallis H檢驗,差異有統計學意義(P=0.025,χ2=11.189）。

表1 不同年份急性白血病合并真菌感染率的變化

2.3 檢出病原

75例中有32例有病原學證據,檢出真菌34株,有2例同時混合兩種真菌感染。其中其中白色念珠菌21株(56.67%）,白假絲酵母菌4株(13.33%）,季也蒙假絲酵母菌3株(10.00%）,曲霉菌3株(10.00%）,土生隱球菌2株(6.67%）,熱帶假絲酵母菌1株(3.33%）。

2.4 真菌感染的部位

75例中有6例兩個或兩個以上部位同時出現真菌感染,58例單個部位真菌感染,感染部位不詳11例。感染部位涉及下呼吸道者最多42例(56%）,其次口腔感染19例(25.33%）,胃腸道感染5例(6.67%）,血液感染 4例(5.33%）,咽部感染 3例(4%）,骨髓感染1例(1.33%）。

2.5 急性白血病合并真菌感染易感因素的統計學分析

2.5.1 單因素分析 將相關的因素:年齡、性別、中性粒細胞數、廣譜抗生素的使用、糖皮質激素使用、急性白血病的類型,對發生真菌感染進行卡方檢驗,其中中性粒細胞數、廣譜抗生素的使用、激素的使用和急性白血病的類型四種因素差異有統計學意義(P＜0.05）,與急性白血病并發真菌感染呈正相關。見表2。

2.5.2 真菌感染易感因素的多元Logistic回歸分析

考慮急淋和雙表型患者基本都需要糖皮質激素用于化療方案,其中雙表型病例由于過少可不參與統計,而急髓患者較少使用激素,一般僅限于預防輸血反應、高熱患者降溫和M3患者治療維甲酸綜合征,且多為短時用藥,因此激素使用和急性白血病的類型屬于高度相關變量(共線性）。為了排除變量高度相關對模型估計的影響,我們分別對中性粒細胞數因素,廣譜抗生素聯合使用時間和激素對真菌感染的可能影響,中性粒細胞數因素,廣譜抗生素聯合使用時間和白血病類型對真菌感染的可能影響分別做了進一步的多元邏輯回歸分析。498例患者單因素分析結果按 α＜0.05檢驗水準納入方程。Y=0為無真菌感染,Y=1為真菌感染。變量賦值:中性粒細胞數低于0.5×109/L≥7天(無=0,有=1）、廣譜抗生素使用≥7天(無=0,有=1）、激素使用(無=0,有=1）、急性白血病類型(急淋=0,急髓=1）。分析結果見表3和表4。

表2 急性白血病發生真菌感染的危險因素統計分析表

由表3表4中的統計量和P值可知中性粒細胞數,廣譜抗生素,激素使用,和類型四個因素的偏回歸系數估計均具有統計學意義。并且,在本文樣本中,當四因素中的其它因素不變時,中性粒細胞數低于0.5×109/L≥7天的患者真菌感染的可能性為中性粒細胞數低于0.5×109/L＜7天的患者真菌感染的2倍;廣譜抗生素使用≥7天的患者真菌感染的可能性為廣譜抗生素使用＜7天的患者真菌感染的1.8倍;使用激素的患者真菌感染的可能性為未使用激素的患者真菌感染的2.9倍;急髓患者真菌感染的可能性為急淋患者真菌感染的53%。預測導致真菌感染的主要易感因素為激素使用,中性粒細胞數＜0?5×109/L、白血病類型和廣譜抗生素聯合使用時間。

表3 Logistic回歸的分析結果Ⅰ

表4 Logistic回歸的分析結果Ⅱ

2.6 抗真菌治療療效與轉歸

75例患者中痊愈者29例,有效者15例,總有效率58.67%。死亡4例,病死率為5.33%,其中2例死亡原因為肺部混合感染、呼吸循環衰竭,另2例死亡原因為顱內、消化道出血。放棄治療27例。

3 討論

漳州市醫院血液科2006年、2007年急性白血病合并真菌感染發生率低于同時期國內外報道水平,考慮可能與檢測技術及臨床醫師對真菌感染認識不足有關,2006年、2007年全院送檢基數分別約為10000份和13000份,而2008年驟增至 20000份,提示臨床醫師對真菌感染有了進一步重視,并且醫院檢驗科改變了以往自配培養基狀況,2008年引入沙保羅專項真菌培養基,檢出率有所提高,所以2008年診斷率明顯升高,接近國內同時期報道水平,國內邵劍峰等的資料顯示,急性白血病發生真菌院內感染的比例為21.9%[3]。2009年起血液科啟用層流病房,高危病人遷入后接觸病原微生物及使用廣譜抗生素的機會均明顯減少,故發病率顯著下降。

本組資料中真菌感染部位以下呼吸道最多見(56%）,應引起血液科臨床醫生的高度重視,侵襲性真菌感染病情進展迅速,尤其肺部感染,病死率高,但臨床早期常無特異性表現,早發現,早干預,有助于提高白血病患者的生存率。口腔真菌感染比例也較高(25.33%）,以碳酸氫鈉溶液漱口、堿化口腔有助于防止上呼吸道真菌向下蔓延。本組檢出病原白色念珠菌比例最高(56.67%）,與國內外報道基本一致,應注意呼吸道本身可有真菌的定植,不一定是真正的致病菌,需要通過臨床表現來綜合判斷。

經Logistic回歸分析本文樣本中導致真菌感染的主要易感因素為中性粒細胞數低于0.5×109/L≥7天、廣譜抗生素的使用,激素的使用和白血病類型。中性粒細胞在機體抗感染中起重要的作用,中性粒細胞數量減少和功能減弱,抗病原菌能力減弱,細菌及真菌感染均易發生,并且粒缺時經常因為出現細菌感染而使用廣譜抗生素,這更易導致菌群失調繼發真菌二重感染。現在有了層流病房,情況已經有了極大改觀,患者一旦出現粒缺,立即送入層流病房,減少了廣譜抗生素使用。在臨床實踐中應注意嚴格掌握廣譜抗生素的用藥指征、劑量和療程,盡可能選用窄譜抗生素,當感染已被控制時,抗生素要及時減量或停用。糖皮質激素的使用,抑制了機體免疫力,也有利于真菌繁殖,對使用激素的患者也應該注意加強支持治療,必要時給予免疫增強劑。

一些研究認為急性淋巴細胞白血病的真菌感染發生率較急性髓細胞白血病高,本組資料經Logistic回歸分析再次證實了這種差異。急性白血病雙表型因病例數較少,不做分析。

國內有學者推測多次化療的患者免疫功能與初治急性白血病患者不同,多次化療的患者真菌感染發生率會較初次化療者高[4]。但是本組資料顯示多次化療與初次化療患者真菌感染發生率差別無統計學意義。考慮原因可能是本組資料中大多數患者未使用大劑量化療方案。國內湯屹等報道大劑量化療患者真菌感染率47.8%,標準劑量化療病人真菌感染率則15.8%[5],與本組資料接近。

[1]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京:科學出版社,2007.261-263.

[2]Trullas JC,Cervera C,Benito N,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in solid organ and bone marrow transplant recipients[J].Transplant Proc,2005,37(9）:4091.

[3]邵劍峰,林茂芳,鐘永根,等.急性白血病患者醫院真菌感染的臨床分析[J].中華醫院感染雜志,2007,17(1）:29.

[4]路 瑾,盧錫金,鮑 立,等.初治急性白血病誘導化療期間侵襲性真菌感染臨床分析[J].中國實用內科雜志,2009,29(3）:256.

[5]湯 屹,劉文勵,孫漢英,等.急性白血病大劑量化療肺部真菌感染研究分析[J].中國血液流變學雜志,2007,17(3）:382.