功能性食品添加劑調(diào)節(jié)血糖和血壓的作用及機(jī)制研究進(jìn)展*

夏道宗 蔡振波

浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310053

功能性食品是指具有調(diào)節(jié)人體生理功能，適宜特定人群食用，又不以治療疾病為目的的一類(lèi)食品。目前，市場(chǎng)上銷(xiāo)售的功能性食品基本上都添加了一些特定功能的添加劑，包括低聚糖、益生素、活性肽等。2010年3月國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)刊物《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了針對(duì)中國(guó)成人糖尿病患病率的調(diào)查，發(fā)病率9.7%，發(fā)病人數(shù)9240萬(wàn)[1]。另?yè)?jù)預(yù)測(cè)，到2025年，世界糖尿病患者將猛增至2.99億。此外，我國(guó)18歲以上居民高血壓患病率達(dá)18.8%，估計(jì)全國(guó)患病人數(shù)超過(guò)1.6億。這兩大疾病形勢(shì)相當(dāng)嚴(yán)峻，且存在病理學(xué)聯(lián)系。40%～50%的2型糖尿病患者有高血壓，75歲以上的糖尿病患者高血壓的發(fā)病率可高達(dá)60%，當(dāng)糖尿病合并廣泛腎損害時(shí)，幾乎100%有高血壓。現(xiàn)有治療藥物有較大副作用，加上耐藥性、經(jīng)濟(jì)性等原因，大大限制其臨床應(yīng)用。因此開(kāi)發(fā)具有調(diào)節(jié)血壓、血糖的功能性食品添加劑，具有重要意義及廣闊前景。目前已知的添加劑主要有葡聚糖、赤蘚糖醇、L-阿拉伯糖、海藻酸鉀、降壓肽等，現(xiàn)對(duì)其藥理作用及機(jī)制的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 功能性食品添加劑與糖尿病

糖尿病是以高血糖為特征的代謝疾病群不同的糖尿病病因共同通過(guò)胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足或周?chē)M織胰島素作用不足致血糖增高，分為胰島素依賴型（1型）及非胰島素依賴型（2型）。臨床常用治療藥物有胰島素、雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑等。常見(jiàn)調(diào)節(jié)血糖的功能性食品添加劑有葡聚糖，赤蘚糖醇，L-阿拉伯糖等，其機(jī)制包括保護(hù)和修復(fù)胰島細(xì)胞、改善胰島素抵抗、改善糖代謝等。

1.1 葡聚糖

β-葡聚糖是廣泛存在于細(xì)菌、真菌和糧谷類(lèi)作物種子（燕麥、大麥等）中的大分子多糖，主要以細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)成分的形式存在。β-葡聚糖具有顯著的調(diào)節(jié)血糖作用。Li等[2]通過(guò)對(duì)30只2型糖尿病模型的G-K鼠進(jìn)行為期3～9個(gè)月的研究，發(fā)現(xiàn)高大麥纖維組（總纖維攝入量為每只1.79 g/d，其中β-葡聚糖含量為0.7 g）與大米組（0.46 g/d，不含β-葡聚糖）和谷物淀粉組（0.24 g/d，不含β-葡聚糖）相比，其血糖水平得到了顯著的降低，葡萄糖耐受量得到了顯著的提高。汪海波等[3]發(fā)現(xiàn)給予200 mg/kg燕麥葡聚糖能明顯降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的血糖和血脂水平，且糖尿病小鼠的胰島素水平明顯提升。Yokoyama等[4]發(fā)現(xiàn)連續(xù)4周給予富含β-葡聚糖的谷物可溶性纖維可明顯改善倉(cāng)鼠由于攝入高劑量飽和脂肪酸導(dǎo)致的胰島素抵抗。Reyna等[5]將燕麥提取物和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的糖尿病推薦膳食的降血糖效果進(jìn)行比較，研究發(fā)現(xiàn)富含燕麥β-葡聚糖的膳食組的糖化血紅蛋白（HbA1C）水平得到了顯著的降低；Brand-Miller等[6]發(fā)現(xiàn)食用低血糖生成指數(shù)食物的糖尿病患者HbA1C降低了0.43%，其調(diào)節(jié)血糖的效果可以與阿卡波糖以及Lispro胰島素相媲美。Behall等[7]以10個(gè)正常人和10個(gè)肥胖者為對(duì)象研究了大麥β-葡聚糖和抗性淀粉的血糖調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)輕度胰島素抵抗患者大麥β-葡聚糖的降血糖和胰島素反應(yīng)效果明顯優(yōu)于抗性淀粉，且β-葡聚糖的攝入量越高這種效果越明顯。

1.2 赤蘚糖醇

赤蘚糖醇分子小，容易被小腸吸收，80%可進(jìn)入血液循環(huán)，被人體吸收后不能被機(jī)體內(nèi)的酶分解，不參與糖代謝引起血糖變化，只能通過(guò)腎臟隨尿排出體外。研究證實(shí)，一次性攝入赤蘚糖醇25 g，3 h內(nèi)有40%從尿液中排出，大約在24 h內(nèi)，有80%從尿液中排出，尿液總排出量達(dá)90%以上；沒(méi)有被小腸攝入的20%赤蘚糖醇進(jìn)入大腸后，腸道細(xì)菌發(fā)酵成不飽和脂肪酸被機(jī)體利用的也不到50%。因此被攝入赤蘚糖醇中只有5%～10%能為人體提供能量，熱量值僅為蔗糖10%左右，是所有多元糖醇甜味劑中最低的。此外，赤蘚糖醇的生物耐受性好，安全無(wú)毒，動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)中不會(huì)導(dǎo)致腹瀉的赤蘚糖醇為劑量為0.8 g/kg，是木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇和乳糖醇的2～3倍，山梨糖醇和甘露醇的3～4倍。此外，其在人體內(nèi)的最大耐受量為50 g/d。原因是絕大部分赤蘚糖醇能被小腸吸收，避免了高濃度碳水化合物不吸收引起的腸道內(nèi)高滲現(xiàn)象，防止腹瀉出現(xiàn)，也避免了不吸收物質(zhì)在腸道細(xì)菌發(fā)酵中產(chǎn)生大量揮發(fā)性物質(zhì)使腸胃脹氣的副作用。實(shí)驗(yàn)還表明，赤蘚糖醇無(wú)致癌、致畸、致突變作用，不影響生殖和發(fā)育。

1.3 L-阿拉伯糖

阿拉伯糖以阿拉伯聚糖、阿拉伯糖基木聚糖、阿拉伯糖基半乳糖體及類(lèi)似于半纖維的形式存在于水果、粗糧皮殼中。它是一種沒(méi)有熱量的甜味劑，能抑制水解雙糖的酶，對(duì)蔗糖的代謝轉(zhuǎn)化有阻斷作用。在日常食用的蔗糖中添加3%的L-阿拉伯糖可抑制約60%蔗糖的吸收。韓偉等[8]以高糖高脂飼料誘導(dǎo)新西蘭兔肥胖模型，通過(guò)給予不同劑量的L-阿拉伯糖喂食，在相當(dāng)于人用劑量6 g/d的情況下，各項(xiàng)血糖指標(biāo)與模型對(duì)照組比較，具有顯著的輔助降血糖作用。

2 功能性食品添加劑與高血壓

高血壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性高血壓占90%左右。研究表明，高血壓與糖尿病關(guān)系密切，秦方等[9]在成都調(diào)查了7 288例18～80歲人群，糖尿病患病率為3.09%，高血壓患病率為15.45%，糖尿病并高血壓者為1.28%；糖尿病和血糖升高者高血壓患病率分別為40%和32%，為正常血糖的2.8倍和2.28倍，高血壓組血糖升高及合并糖尿病者為正常血壓組的2.64倍和3.1倍。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的降壓藥是鈣通道阻滯劑，其次是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑等，但其均在一定程度上存在副作用。當(dāng)前研究較多的調(diào)節(jié)血壓的功能性食品添加劑主要有海藻提取物如海藻酸鉀，從動(dòng)、植物提取的降壓肽等。

2.1 海藻酸鉀

海藻酸鉀來(lái)自海帶、裙帶菜等海洋褐藻植物，廣泛用于食品增稠劑、穩(wěn)定劑等，在臨床研究中已觀察到海藻酸鉀散劑的降壓效果。但是，大分子海藻酸鉀雖然具有一定降壓效果，但由于分子量大、胃腸道反應(yīng)較明顯且體內(nèi)吸收不良，嚴(yán)重影響個(gè)體用藥的依從性和臨床應(yīng)用。冀為等[10]從褐藻中提取海藻酸鉀，并經(jīng)低分子化工藝處理、氫氧化鉀中和反應(yīng)后獲得低分子海藻酸鉀，發(fā)現(xiàn)其對(duì)SHR大鼠有顯著而持續(xù)的降壓作用。臨床研究表明，適量的補(bǔ)鉀對(duì)輕癥高血壓及有高血壓因素的某些正常血壓者有降壓作用，這可能與鉀對(duì)水和體液平衡的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。Manger等[11]報(bào)道，高鹽飲食的鹽敏感型大鼠自由飲用2.6% KCl可以顯著降壓，但自由飲用0.7% KCl對(duì)其血壓未見(jiàn)明顯影響；另有報(bào)道，自由飲用0.5% KCl可以降低兩腎一夾高血壓大鼠的血壓，其機(jī)制與鉀離子的利尿利鈉、抑制腎素活性有關(guān)。盡管不同機(jī)制的動(dòng)物高血壓模型可能對(duì)鉀離子的敏感性不同，但上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍提示補(bǔ)鉀劑量過(guò)低不會(huì)產(chǎn)生明顯的血壓調(diào)節(jié)作用。但是，也有研究表明海藻酸鉀的降壓作用不僅僅來(lái)自鉀離子，可能還存在另外的活性物質(zhì)，有其他降壓信號(hào)傳遞通道，這是值得關(guān)注的研究方向。

2.2 降壓肽

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）是動(dòng)物肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的，與調(diào)節(jié)末梢血壓的凝乳酶血管緊張素系統(tǒng)有關(guān)，它可以切除血管緊張素Ⅰ的羧端His-Leu，形成至今已知升高血壓活性最強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ。降壓肽可以干擾腎素的作用，可以一定程度上抑制ACE的這種活性，所以可以降血壓。降壓肽亦能阻止血管舒緩素-激肽系統(tǒng)中產(chǎn)生的緩激肽的分解，緩激肽是血液中的一種物質(zhì)，可以使血管舒張，血壓下降。降壓肽廣泛存在于各種食物蛋白中。例如來(lái)源于牛奶蛋白的FFVAPFPEVF、FFVAP和AVPYPQR；來(lái)源于玉米蛋白的LRP、LSP和LQP；來(lái)源于明膠的GPAGAHyp和GPPGAHyp；以及來(lái)源于發(fā)酵乳的VPP和IPP等。2000年，芬蘭維利奧公司推出歐洲市場(chǎng)上第一個(gè)降血壓的益生菌乳制品Evolus，采用特殊菌種——瑞士乳桿菌發(fā)酵的酸奶制品，經(jīng)嚴(yán)格科學(xué)的工藝控制，得到高含量的降血壓肽。經(jīng)多次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者每天攝入適量的Evolus產(chǎn)品，5～7周后，收縮壓和舒張壓都會(huì)明顯地降低[12]。2006年郭宇星等[13]對(duì)發(fā)酵法高水平釋放ACE抑制肽的發(fā)酵條件進(jìn)行了初步的研究和評(píng)價(jià)，得到了更有市場(chǎng)潛力的ACE抑制肽。

然而，降壓肽作為功能性食品添加劑用于降壓功能食品或藥物的開(kāi)發(fā)，仍然存在一些問(wèn)題。研究表明，降血壓肽有不同長(zhǎng)度和結(jié)構(gòu)，沒(méi)有固定的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。利用不同的酶水解蛋白質(zhì)，所得水解產(chǎn)物也不同，有很多短肽的氨基酸組成相近，分子量相差不大，但降血壓活性卻有很大差異，如何將有降血壓活性的肽片段分離出來(lái)，成為降血壓肽整個(gè)分離過(guò)程中的難點(diǎn)，也成為產(chǎn)品生產(chǎn)的瓶頸。研究發(fā)現(xiàn)，在體外有較好的ACE抑制活性的一些肽段，在體內(nèi)經(jīng)消化分解后，ACE抑制活性很低，甚至消失。ACE抑制活性在體外和體內(nèi)并沒(méi)有確定的對(duì)應(yīng)性。

3 結(jié)論

功能性食品添加劑在調(diào)節(jié)血糖和血壓方面有很大開(kāi)發(fā)潛力，但也存在一些問(wèn)題，需要深入研究解決。將來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)該是：①功能性糖（醇）的微觀結(jié)構(gòu)與它們調(diào)節(jié)血糖作用間的規(guī)律，并確定其構(gòu)-效和量-效關(guān)系；②進(jìn)一步明確功能性糖（醇）調(diào)節(jié)血糖的機(jī)制，如進(jìn)入體內(nèi)后相關(guān)調(diào)節(jié)血糖受體，作用靶點(diǎn)等的確定；③海藻酸鉀進(jìn)入體內(nèi)后，除鉀離子外，另外的活性物質(zhì)是什么，是否存在其他降壓信號(hào)傳遞通道；④速效、專(zhuān)用、多功能降壓肽的穩(wěn)定生產(chǎn)工藝研究。

[1]Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362 (12): 1090-1101.

[2]Li J, Kaneko T, Wang Y, et al. Effects of dietary fiber on the glucose tolerance in spontaneously diabetic rats-comparison among barley, rice, and corn starch[J].Nippon Eiseigaku Zasshi, 2003, 58 (2): 281-286.

夏道宗，男，工學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士后，浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院副教授。主要從事中醫(yī)藥防治代謝、免疫相關(guān)疾病的研究。曾獲浙江省高校青年教師資助計(jì)劃和浙江省中醫(yī)藥優(yōu)秀青年人才研究計(jì)劃資助。近5年來(lái)以第一作者（含通訊作者）發(fā)表論文近30篇，其中SCI收錄6篇，EI收錄2篇。主持浙江省自然科學(xué)基金2項(xiàng)，中國(guó)博士后基金1項(xiàng)，廳局級(jí)課題5項(xiàng)。作為主要成員參加國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，獲中國(guó)商業(yè)聯(lián)合會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，申報(bào)發(fā)明專(zhuān)利2項(xiàng)。擔(dān)任Asiatic Journal of Biotechnology Resources編委，擔(dān)任Natural Product Research、Molecular Nutrition and Food Research、European Journal of Sport Science、Molecules等4種SCI收錄期刊及《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》雜志審稿專(zhuān)家。