重型顱腦損傷患者亞低溫治療凝血功能指標的變化與預后

姚曉騰 荊國杰 謝乙團 李毅毅 陳 佳 景英朝 曾春生 林 才

廣東惠州市第一人民醫院神經外科 惠州 516001

我國顱腦損傷的發病率為240人/(10萬人?年),占創傷患者總數的18%左右,病死率卻占創傷患者的85%以上,并逐年上升,具有高致死率及致殘率的特點。2009年Guy L.Clifton等[1]進行的大宗多中心研究表明,亞低溫對重型顱腦損傷治療有明確效果。但國內外研究至今關于亞低溫治療的時間窗、準入標準、持續時間及預后評價指標等仍未見闡述。鑒于上述的研究現狀,本試驗采用隨機對照試驗設計,探討亞低溫治療過程中 BPC、D-dimer、FIB的變化能否作為影響患者預后的評價指標,并作為重型顱腦損傷亞低溫治療的準入指標。

1 資料和方法

1.1 一般資料 隨機選取本院68例18～50歲重型顱腦損傷的患者,男42例,女26例;隨機分成亞低溫組及常溫組各34例。所有患者均于受傷后6 h(平均5.5 h)內予以治療,女性患者處于生理期,排除高血壓、心梗、全身疾病與并發其他重癥損傷等及治療前出現血小板降低者。2組患者主要臨床資料差異無統計學意義(P＞0.05),見表 1。

表1 亞低溫組、常溫組及健康對照組一般情況構成比較 (n)

1.2 治療方法

1.2.1 2組患者常規治療：甘露醇脫水,奧美拉唑預防應激性潰瘍,單唾液酸四己糖神經節苷脂營養神經;基礎輸液量2000～2500 m L/d,視出入液量調整;維持平均動脈壓在70～80 mm Hg以上;按照公斤體質量計算給予足夠的能量支持;預防癲;神經功能康復維持內環境平衡,對癥支持,必要時予以抗感染及應用呼吸機支持治療等方案。

1.2.2 亞低溫實施方法：采用電子冰毯、冰帽、冰塊對頭頸部及全身進行有效降溫,同時給予冬眠一號(氯丙嗪50 mg+異丙嗪50 mg+度冷丁100 mg)持續靜脈微量泵入,以維持肛溫32～34℃。根據患者的體溫、心率、血壓和肌張力調整冬眠一號用量,以保證患者安靜、無寒戰和平均動脈壓不低于80 mm Hg。維持低溫72 h后,予以控制下自然復溫,4～6 h恢復1℃,24 h內完成。

1.3 監測項目 連續生命體征、血容量、心電監測,亞低溫治療時段亞低溫組及常溫組患者均每隔6～12 h定期進行血常規、血氣分析、血電解質檢查及凝血功能檢查等。

1.4 統計學方法 使用SPSS 17.0進行統計分析。所有項目均以±s表示,采用 One-Way ANOVA、重復測量方差分析及多個相關樣本非參數檢驗,P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

表2 亞低溫組需血小板治療及無需輸注血小板治療者 3個月 GOS評分情況

表3 傷后不同組別不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態變化 (±s)

表3 傷后不同組別不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態變化 (±s)

注：☆P＞0.05,★P＜0.05,●P＜0.05

指 標 采血時間亞低溫組(n=34)常溫組(n=34) F值 P值PLT 0 259.21±63.79☆ 263.97±72.18● 6.503 0.002 6 h 223.15±64.79★ 255.15±73.75● 5.324 0.007 12h 177.38±47.37★ 238.44±74.20● 10.361 0.000 24h 148.21±49.12★ 233.64±87.82● 14.404 0.000 48h 129.24±48.04★ 234.68±95.12● 19.748 0.000 72h 124.03±43.81★ 231.18±97.30● 20.319 0.000 D-dimer 0 831.94±332.43 830.15±198.93 0.001 0.979 6 h 1117.68±338.90 1520.18±335.02 24.255 0.000 12h 1381.03±329.21 1648.64±352.59 10.464 0.002 24h 1111.94±308.93 1363.59±318.62 10.931 0.002 48h 1065.62±267.94 1183.50±251.07 3.504 0.066 72h 902.88±279.41 1011.29±183.34 3.578 0.063 FIB 0 2.43±0.68 2.53±0.65 0.829 0.364 6 h 3.13±0.60 4.09±0.81 71.157 0.000 12h 2.63±0.53 1.88±0.56 74.150 0.000 24h 2.38±0.49 1.94±0.38 40.235 0.000 48h 2.23±0.50 1.82±0.34 37.574 0.000 72h 2.22±0.39 2.11±0.47 2.548 0.112

表4 亞低溫組預后與不同傷后、不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態變化 (±s)

表4 亞低溫組預后與不同傷后、不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態變化 (±s)

指 標 時間 GOS 1～3分(n=10)GOS 4～5分(n=24) F值 P值PLT 0 264.16±63.02 243.00±67.89 0.660 0.416 6 h 226.27±62.54 213.00±75.29 0.026 0.871 12h 180.81±40.59 166.25±67.15 0.165 0.685 24h 158.58±35.71 114.5±71.57 3.121 0.077 48h 140.08±32.36 94.00±72.85 2.021 0.155 72h 134.96±26.69 88.5±67.94 2.706 0.100 D-dimer 0 756.75±252.46 855.08±354.49 0.528 0.473 6 h 1059.50±268.15 1135.58±360.64 0.302 0.587 12h 1307.63±253.82 1403.62±350.38 0.512 0.479 24h 1076.38±244.20 1122.88±329.78 0.135 0.716 48h 1034.75±207.24 1075.12±286.95 0.135 0.716 72h 850.38±191.54 919.04±302.70 0.362 0.551 FIB 0 2.36±0.42 2.24±0.68 0.235 0.631 6 h 3.18±0.51 2.96±0.60 0.829 0.369 12h 2.68±0.49 2.49±0.52 0.769 0.387 24h 2.38±0.51 2.31±0.49 0.090 0.766 48h 2.25±0.42 2.23±0.55 0.008 0.929 72h 2.33±0.55 2.18±0.36 0.763 0.389

重型顱腦損傷患者BPC較正常人增高,而亞低溫治療過程中BPC下降則是一個普遍的現象,且其下降過程與亞低溫治療的持續時間相關。亞低溫組及常溫組所有患者傷后早期即出現D-dimer異常增高,12 h內最明顯,隨后出現下降趨勢,但直到傷后72 h仍持續高于正常水平。而FIB在傷后6 h內會逐漸升高,達到峰值后下降,隨后維持于正常年低值。亞低溫組無需血小板治療者的GOS評分較需輸注血小板治療者高(H=12.997,P=0.000)。見表2、表3。

3 討論

富含豐富的外源性凝血因子(凝血因子Ⅲ)是大腦組織的重要組織學特點之一,同時腦組織也是血液循環最豐富的組織,因此顱腦損傷后破壞了血腦屏障,導致大量的凝血物質釋放入血,導致局部及全身的凝血功能異常。因此凝血功能紊亂(coagulation)是顱腦損傷后發生的常見并發癥,研究表明其也是構成繼發損傷及影響預后的重要因素之一[2]。凝血功能異常的發生除了因TF釋放激活凝血系統外,另外一個重要的原因是損傷后合并缺氧、酸中毒、細菌感染或休克時,由于血管內皮細胞受損,觸發內源性凝血途徑和血小板聚集,以上兩者共同導致了傷后的高凝狀態及隨后發生的纖溶亢進。這種凝血紊亂的情況在重型顱腦損傷患者傷后6 h內即可見[3],且嚴重影響著患者的預后[4-5]。

3.1 D-dimer的變化 D-dimer是纖維蛋白原的特異性降解產物,且不受其他因素的影響;另外,研究表明D-dimer的變化除與患者創傷程度有關,還與傷后病情演變過程有關,因此,在臨床可作為一個判斷患者傷情和預后的重要指標[2,6]。D-dimer的存在,證實了凝血酶和纖溶酶活性增加,反映了在高凝狀態后繼發性纖溶活性亢進,這有別于原發性纖溶亢進,半衰期約12 h,很多學者在臨床研究中都檢測到顱腦損傷急性期外周血D-dimer升高[7]。因此,D-dimer是反映體內高凝狀態及纖溶狀態的特異性指標[8-9],實施亞低溫過程中測定其變化,可較好地反映凝血功能的改變。

本試驗中,亞低溫組及常溫組所有患者傷后早期即出現D-dimer的異常增高,12 h內最明顯,隨后開始下降,但直到傷后72 h,仍持續高于正常水平。這說明上述反應在外傷后急性期內很快發生并達到最大程度,再逐漸減慢。D-dimer在傷后較長時間處于高位,提示這段時間內存在纖溶亢進,這可能是顱腦損傷后遲發性顱內血腫形成的危險因素之一。同時通過比較同一時間點2組患者D-dimer的變化我們發現,低溫組D-dimer值在同一時間點均較常溫組低,表明亞低溫組在高凝狀態后繼發性纖溶活性亢進,狀態無常溫組明顯,持續時間也較常溫組短。

3.2 FIB的變化 FIB即凝血因子Ⅰ,是纖維蛋白的前體。它是血漿中的蛋白分子,可吸附在細胞表面,有較強的使鄰近細胞間發生并聯的作用,其含量增高表示血液處于高凝狀態。Scherer等[10]發現,顱腦損傷患者傷后 6 h內FIB含量比正常人水平明顯增高。Jinn-Rung[2]的研究報道FIB在顱腦損傷后6 h內出現高凝狀態時明顯升高,緊接著由于凝血因子的消耗,高凝階段向低凝狀態轉換。

本試驗中我們發現,所有患者FIB在傷后6 h內會逐漸升高,達到峰值后下降,亞低溫組峰值較常溫組低,這與文獻報道的一致。在進行亞低溫治療及常溫治療后,亞低溫組FIB回落較常溫組快,12 h即降至正常水平,且趨于穩定。而常溫組患者治療后,FIB在峰值后急劇下降至正常低值,甚至有部分患者FIB水平低于正常水平,且回升緩慢,約72 h后2組患者FIB水平無明顯區別。說明亞低溫組高凝狀態及纖溶亢進狀態較常溫組平和。

3.3 BPC的變化 Wagner等[11]報道在新生兒缺氧缺血性腦病窒息患者的亞低溫組中,血小板計數較常溫組顯著減少,但因此造成凝血功能紊亂卻不常見。Gasser等[12]發現在治療重型顱腦損傷患者中,亞低溫＞3 d者血小板計數降低的可能性較3 d內的患者多見。Shimokawa等[13]在其動物實驗中表明血小板計數早期的下降對顱腦損傷后的高聚集狀態有改善作用,故在一定范圍內的血小板減少并不一定有害。同時他認為低溫使血小板的功能受影響,延長“凝血瀑布”時間,但一般的凝血功能檢查卻不能檢測其對于血流動力學、凝血功能等的影響。鞏守平等[14]及 Watt等[15]證明顱腦損傷小鼠亞低溫治療早期血小板計數的下降和聚集功能的降低對傷后的高聚集狀態有改善作用,可預防血液黏稠度增加、血流緩慢等。

重型顱腦損傷患者BPC會較正常人增高,但基本位于正常范圍內。而亞低溫治療過程中BPC下降是一個普遍的現象,且其下降過程與亞低溫治療的持續時間相關。而同時期的凝血功能檢查卻未見明顯異常,且血小板計數在亞低溫治療結束后多數可恢復至治療前水平。這與 Yamamoto等[16]的結論一致,他認為亞低溫治療后血小板減少很常見,在治療結束后血小板計數會恢復到治療前。同時本試驗結果表明,在亞低溫治療過程中,BPC出現明顯下降者(BPC曾＜50×109/L)預后差,可作為評價預后的指標之一,但欠缺特異性及敏感性。

3.4 亞低溫對凝血功能的綜合影響 鞏守平等[14]及Watts等[15]認為亞低溫影響凝血功能的機制可能與以下因素有關：(1)亞低溫促使鉀離子向細胞內移動,血小板向肝臟聚集,引起血小板量的變化,溫度對血小板功能的影響引起血小板質的變化;(2)低溫減輕腦損傷,抑制腦組織凝血活酶的釋放,從而抑制內源性或外源性凝血功能;(3)低溫抑制了兒茶酚胺和皮質激素等的釋放;(4)增加了纖維蛋白的溶解;(5)亞低溫通過降低腦組織耗氧量、減少乳酸堆積、減輕腦水腫、抑制內源性產物的生成和釋放、減少Ca2+內流、抑制凝血酶對腦組織的神經毒性作用等機制減輕腦損傷,從而抑制腦組織釋放凝血活酶,達到抑制高凝狀態;(6)亞低溫抑制凝血因子和酶的功能。以上眾多學者的研究表明,亞低溫治療抑制了顱腦損傷后凝血紊亂的重要啟動因子-組織因子的釋放,從而抑制早期的血液高凝狀態和改善由此引起的纖溶亢進狀態。

綜上所述,如Harris等[17]的研究結果一致,32.0℃～34.0℃的亞低溫治療,并不會進一步加重纖溶亢進,而且能抑制顱腦損傷病人的早期高凝狀態,減少繼發性纖溶亢進對顱腦損傷造成的其他并發癥,特別是對于預防創傷后病理性血栓的形成具有重要意義。

[1]Guy L.Clifton,Pamala Drever,Alex Valadka,et al.Multicenter trial of early hypothermia in severe brain injury[J].Neurotrauma,2009,26(3)：393-397.

[2]Kuo JR,Chou TJ,Chor CC.Coagulopathy as a parameter to predict the outcomein head injury patients：analysis of 61 cases[J].Journal of Clinical Neuroscience,2004,11(7)：710-714.

[3]Stein SC,Chen XH,Siison GP,et al.Intravascular coagulation：a major secondary insult innonfatal traumatic brain injury[J].Neurosurg,2002,97(6)：1 373-1 377.

[4]Vavilala MS,Dunbar PJ,Rivara FPM,et al.Coagulopathy predicts poor outcome following head injury in children less than 16 years of age[J]. Neurosurg Anesthesiol,2001,13(1)：13-18.

[5]Chiaretti A,Pezzotti B,Mestrovic J,et al. The influence of hemocoagulative disorders in the outcome of children with head injury[J].Pediatr Neurosurg,2001,34(3)：13l-137.

[6]Ungerstedt JS,Grenander A,Bredbacka S,et al.Clotting onset time may be a predictor of outcomein human brain injury：a pilot study[J].Neurosurg Anesthesiol,2003,15(1)：13-18.

[7]Akahashi H,Urano T,Tak ada,et al.Fibrinolytic parameters as an admission prognosticmarker of head injury in patients who talk and deteriorate[J].Neurosurg,1997,86(5)：768-772.

[8]Feibrg VM,Bruck DC,Ring ME,et al.Hemostaticmark ers in acute stroke[J].Stroke,1989,20(5)：592-597.

[9]Sato N,Takahashi H,Shibata A.Fibrinogen/fibrin degradation products and D-dimer in clinical practice：interp retation of discrepant results[J].Am J Hematol,1995,48(3)：168-174.

[10]Scherer RU,Apangengerg P.Procoagulant activity in patients with isolated server head trauma[J].Crit Care Med,1998,26(1)：149-156.

[11]Wagner CL,Eicher DJ,Katikaremi LD.The use of hypothermia,a role in the treatment of neonatal asphyxia[J].Pediatrics Neural,1999,21(1)：429-423.

[12]Gasser S,Khan N,Yonekawa Y,et al.Long-term hypothermiain patientswith severe brain edema after poor-grade subarachnoid hemorrhage,feasibility and intensive care complications[J].Neurosurg Anesthesiol,2003,15(3)：240-248.

[13]Shimokawa M,Kitaguchi K,Kawaguchi M,et al.The influence of adjusted induced hy pothermia for hemostatic function on temperature measurement in rabbits[J].Anesth Analg,2003,96(4)：1 209-1 213.

[14]鞏守平,師蔚,王睿智,等.亞低溫對大鼠急性腦損傷后血小板聚集功能的影響[J].西安交通大學學報(醫學版),2003,24(5)：507-509.

[15]Watts D,Trask A,Soeken K,et al.Hypothermic coagulopathy in trauma：effect of varying levels of hy pothermia on enzyme speed,platelet function and fibrinoly tic activity[J].Trauma,1998,44(5)：846-854.

[16]Yamamoto T,Mori K,Maeda M.A ssessment of prognostic factors in severe traumatic brain injury patients treated by mild therapeutic cerebral hypothermia therapy[J]. Trauma,2005,58(4)：725-729.

[17]Harris OA,Colford JM Jr,Good MC,et al.The role of hypothermia in the management of severebrain injury,a meta-analysis[J].A rch Neurol,2002,59：1 077-1 083.