2型糖尿病血管病變相關基因研究

徐中良 陳美娟

(瀘州醫學院藥理學研究室,四川 瀘州 646000)

2型糖尿病血管病變的發生與氧化應激、胰島素抵抗、炎癥反應、吸煙等因素有關,代謝性和血流動力學因素共同參與了血管病變的過程。同時遺傳因素在糖尿病本身的發展過程中起作用,而且也是促發糖尿病血管并發癥的重要原因。目前有關糖尿病血管病變的遺傳學研究主要集中于候選基因的確定及其多態性與糖尿病血管病變發生發展的關系。本文對相關基因的研究進展作一綜述。

1 與血流動力學相關的基因

1.1 血管緊張素轉換酶

血管緊張素轉換酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)基因位于17號染色體長臂2區3帶(17q23),為21 kb的單拷貝基因,以第16內含子內部是否存在287 bp的Alu重復序列結構為標志,將ACE基因劃分為三種基因型：DD型(純合子)、II型(純合子)、DI型(雜合子)。關于ACE基因插入/缺失(I/D)多態性(II,ID或DD)與糖尿病血管病變的關系,向光大等研究發現與對照組各基因型亞組比較,2型糖尿病患者各基因型亞組血流介導的血管舒展功能(內皮依賴性血管舒展功能)明顯降低,而在正常人或糖尿病患者,與II基因型比較,DD基因型組血流介導的血管舒展功能明顯降低[1]。邢朝斌發現2型糖尿病心肌梗死組與非心肌梗死組比較,兩組II和ID基因型頻率差異無顯著性意義,但心肌梗死組DD純合子頻率增高顯著[2]。Li等研究發現,ACE基因插入/缺失(I/D)多態性中的D等位基因可能是2型糖尿病患者頸動脈內膜增厚的獨立危險因素[3]。

1.2 血管緊張素受體

血管緊張素受體(Angiotensin receptor,AT)亞型 1,即AT1R主要分布于血管平滑肌細胞上,介導血管緊張素II的絕大多數生物學作用。在AT1R基因的編碼區及非編碼區存在多處突變位點,其中3'-非編碼區第1166位點腺嘌呤突變為胞嘧啶(A→C)的變異不影響開放閱讀框架。AT1R A1166C基因與糖尿病血管病變的關系,張秀英等研究表明糖尿病組和糖尿病合并冠心病(Coronary heart disease,CHD)組比較,A T1R A1166C基因型頻率和多態等位基因頻率均無顯著性差異,而ACE DD基因型和D型等位基因頻率均顯著升高[4]。高凌等的研究亦未發現AT1R基因型分布在糖尿病組和對照組間存在差異,相關分析僅發現糖尿病組AT1R 1166C等位基因與血漿甘油三酯(Triglyceride,TG)和空腹胰島素(Fasting insulin,FINS)濃度呈正相關[5]。但管立學等的研究表明AT1R基因A1166C多態性參與了2型糖尿病CHD的發病,攜帶AT1R C等位基因的2型糖尿病個體比無AT1R基因A1166C突變者(AA型)發生 CHD的危險增加 4.21倍,但作用微效[6]。

1.3 內皮一氧化氮合酶

一氧化氮是內皮源性舒張因子,具有舒張血管、松弛血管平滑肌和抑制內皮細胞增殖的作用。人內皮一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因定位于7q35-36區域,長約21 kb,含26個外顯子。王玉明等研究初步表明,在昆明地區漢族人2型糖尿病血管并發癥患者與eNOS基因第4內含子多態性不存在關聯[7]。雒瑢等發現在相同病程尚無心血管疾病的2型糖尿病患者中,ecNOS基因G894T多態性與早期血壓升高、脂代謝紊亂和肥胖等心血管危險因素的高聚集性相關聯,心血管危險因素高聚集性(同時存在3個以上危險因素)的T2DM患者T等位基因的攜帶率明顯升高[8]。向光大等研究結果顯示,T2DM患者eNOS基因T-786→C突變與內皮依賴性血管舒張功能(Endothelium-dependent arterial dilation,EDD)有關,與內皮非依賴性血管舒張功能無關。5ˊ-側翼區T-786→C突變是T2DM患者內皮功能異常的遺傳危險因子,尤其是吸煙的T2DM患者[9]。馬金榮等研究表明ecNOS基因外顯子7的基因G894T(Glu298Asp)的變異可能是T2DM患者糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)的相關基因;但未發現該基因多態性與糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy,DR)、糖尿病足(Diabetic foot,DF)具有相關性[10]。Antoniades等研究發現糖尿病腎病患者普遍呈現以von Willebrand factor(vWF)升高為標志的血管內皮功能障礙,而糖尿病視網膜病變患者的視網膜血管內皮損傷與造成vWF升高的廣泛的內皮功能障礙不相伴,而 ecNOS基因外顯子 7的基因 G894T(Glu298Asp)的變異與vWF升高有關[11]。

1.4 血管內皮細胞生長因子

血管內皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是內皮細胞特異性的絲裂原,能促進內皮細胞增生、遷移而促成血管形成。現認為VEGF在糖尿病微血管病變的發生過程中發揮重要作用。Yang等對232例1型糖尿病患者及141例健康成人進行對照分析,發現合并糖尿病腎病組DD基因型明顯高于未合并糖尿病腎病組,兩者有顯著差異;而合并DR組DD基因型陽性率與為合并DR組差異不顯著,提示D等位基因及DD基因型可能與DN的遺傳易感性有關[12]。Awata等發現5'-UTR(非翻譯區)基因多態性與DR相關。+405C等位基因頻率在DR患者明顯高于無DR的糖尿病患者。而且與無DR的糖尿病相比,非增殖型DR患者C等位基因頻率顯著升高,而增殖型DR患者則無顯著性升高[13]。Ray等進行了同樣相關研究,但發現+405C/G多態性與DR無相關性[14]。

2 與代謝相關的基因

2.1 亞甲基四氫葉酸還原酶

亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase,M THFR)是同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)代謝的關鍵酶,其基因突變對Hcy水平及心血管疾病有影響;有研究顯示2型糖尿病患者高Hcy血癥會增加主動脈硬化和胰島素抵抗[15]。孫家忠等觀察到T T基因型頻率及T等位基因頻率在2型糖尿病腎病、糖尿病視網膜病及2型糖尿病同時合并腎病與視網膜病的患者中均明顯升高,與對照組差異均有統計學意義,表明M THFR基因C667T堿基突變與中國漢族人2型糖尿病患者微血管并發癥有關,突變T等位基因是糖尿病微血管并發癥的易感基因[16]。胡勝等研究表明糖尿病患者中M THFR C667T突變為其發生微血管病變的一種遺傳易感因素[17]。De Maat等研究表明包含T等位基因的M THFR基因型的頸動脈內膜中層厚度明顯高于不含該等位基因者,與C/C基因型的頸動脈內膜中層厚度值相比有明顯差別。證實MT HFR基因型變異對頸動脈內膜中層厚度存在影響[18]。

2.2 載脂蛋白B

載脂蛋白B(Apoprotein B,ApoB)參與體內脂質代謝,有研究發現CHD合并T2DM患者中ApoB100基因突變患者更易出現冠心病臨床癥狀[19]。郭立新等發現與對照組相比2型糖尿病大血管病變組ApoB少見等位基因(X+、E-)顯著升高,認為其變異與2型糖尿病大血管病變可能存在關聯[20]。

2.3 脂蛋白酯酶

脂蛋白酯酶(Lipoprotein lipase,LPL)是催化甘油三酯降解的關鍵酶,向光大等研究發現對照組與2型糖尿病組LPL第6、8內含子 PvuII、HindIII酶切基因型、等位基因頻率分布相似。P-P-、P-及H+P-增高2型糖尿病并發大血管病變的危險性[21]。在沙特人群的一項大型研究顯示,PvuII和HindIII多態性差異均無顯著性,認為上述兩個位點的多態性不能作為血管病變的獨立危險因素[22]。

2.4 脂聯素

脂聯素(Adiponectin,ADPN)是由脂肪細胞分泌的激素,由244個氨基酸殘基組成。脂聯素基因位于3q27,包含3個外顯子和2個內含子,基因全長17 kb。脂聯素能抑制血管內皮細胞炎癥及黏附,抑制血管平滑肌增殖及遷移[23]。艾智華等研究表明脂聯素基因Gly15Gly多態性與糖尿病大血管并發癥的發生有關,脂聯素基因+45位點GG基因型是2型糖尿病大血管并發癥的易感基因型[24]。初明峰等發現,北京地區2型糖尿病患者中G等位基因型頻率明顯高于對照組,從而提示脂聯素基因外顯子2Gly15Gly多態性與北京地區漢族2型糖尿病相關,G基因型者具有2型糖尿病高易感性[25]。但張紅霞等研究患者組無論是否合并大血管病變,其脂聯素基因分型及等位基因分布頻率均無明顯差異[26]。Liao等在試驗中給予敲除脂聯素基因小鼠過度的左室壓力負荷,敲出基因小鼠的肺水腫發病率顯著高于野生型小鼠(p＜0.05),且心臟濕重/體重明顯增高(p＜0.05),提示脂聯素缺乏加重左室肥大并加速心衰的進展,其機制可能與AM PK表達減少和胰島素抵抗有關[27]。

3 其他

3.1 對氧磷酶2

對氧磷酶(Paraoxonase,PON)基因家族位于人染色體7q21.3-q22.1,PON2基因是一個全長共39718 bp,包括9個外顯子和8個內含子。Calle等報道,PON2基因C311S多態性和糖尿病并發冠心病有關,還有可能是糖尿病并發腎病的危險因子[28]。戚麗等發現,山東青島地區漢族人群中存在PON2311Cys/Ser基因多態性,有CC、CS、SS三種基因型,C、S兩種等位基因。單純T2DM組基因型及等位基因頻率分布與正常對照組相比差異無顯著性;T2DM合并大血管病變組基因型及等位基因頻率分布與正常對照組及單純T2DM組比較均有顯著性差異,S等位基因頻率明顯增高。PON2311Cys/Ser基因多態性與T2DM合并大血管病變具有相關性,攜帶S等位基因與T2DM患者并發大血管病變的危險性增高相關[29]。

3.2 基質金屬蛋白酶9

基質金屬蛋白酶9(Metalloproteinase-9,MM P-9),在生理和病理條件下其作用底物是血管基底膜和細胞外基質的主要成分,其表達和活性的變化與血管性疾病有關。有研究發現糖尿病、糖尿病合并急性冠脈綜合征患者MM P-9表達升高,而糖尿病合并急性冠脈綜合征患者血漿MMP-9較單純糖尿病患者也升高[30-31]。Dominguez-Rodriguez等研究發現在合并糖尿病的急性心肌梗死患者血清中基質金屬蛋白酶較無糖尿病的急性心肌梗死患者顯著提高,提示基質金屬蛋白酶在糖尿病血管病變的發生、發展中起重要作用[32]。孫瑜等研究結果顯示2型糖尿病患者與正常人群中MM P-9基因啟動子區1562位點C,T等位基因頻率及CC,CT,T T基因型分布無顯著性差異;在2型糖尿病人群中,CC基因型與C等位基因在糖尿病無大血管病變者中顯著升高,提示其可能是糖尿病大血管病變的保護基因[33]。但劉寬芝等發現MMP-9基因C1562T多態性與2型糖尿病血管病變的發生有關,T等位基因是大血管病變的易感基因,是DN的保護基因[34]。

血管病變是造成糖尿病患者死亡率不斷增加的主要原因,遺傳因素在糖尿病血管病變的發生發展中起重要作用,其作用機制復雜。雖然不少學者在遺傳因素與糖尿病血管病變方面進行了大量研究,但一些對照性研究得到的結論存在矛盾。因此仍需進一步深入研究,明確其機制,從而為糖尿病血管并發癥的預防和治療提供新的思路和方法。

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