吉西他濱聯合洛鉑治療晚期非小細胞肺癌療效分析

曾洪生，郭其森，傅 玲

(山東省腫瘤醫院，濟南 250117)

文獻報道，非小細胞肺癌(NSCLC)25%～30%屬局部晚期，40%～50%發生遠處轉移，失去手術切除機會[1]。姑息性化療是主要的治療手段，以順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)為主的聯合化療是目前晚期NSCLC的主要治療手段，但毒性較大，易耐藥。洛鉑(LBP)為第三代新型鉑類抗癌藥物，治療劑量下毒性較輕，且與順鉑、卡鉑無交叉耐藥。2009年 9月 ～2010年 7月，我們對 51例晚期 NSCLC患者行吉西他濱聯合洛鉑(GL方案)治療，現分析其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 51例晚期 NSCLC患者，男 34例，女 17例;年齡 33～76歲，中位年齡 59歲。其中腺癌 27例，鱗癌 23例，大細胞癌 1例;TNM分期:Ⅲb期 22例，Ⅳ期 29例。全部病例均有明確的可測量病灶，均經病理組織學和(或)細胞學檢查確診，Karnofsky≥60分，預計生存時間≥3個月。治療前血常規、肝腎功能、心電圖正常。所有患者隨機分為觀察組 25例和對照組 26例，兩組一般資料比較具有可比性。

1.2 治療方法 兩組化療前均常規使用 5-HT3受體拮抗劑止吐，規范水化治療，監測血象和肝腎功能變化;予重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-11以及輸血等對癥處理以糾正骨髓抑制。觀察組予 GL方案:吉西他濱 1 000 mg/m2，加入生理鹽水250 ml中靜注，第 1、8天 ;洛鉑 30 mg/m2，加入 5%葡萄糖 500 ml中靜滴，第 2天，21 d為一個周期;對照組予 GP方案:吉西他濱 1 000 mg/m2，加入生理鹽水 250 ml中靜注，第 1、8天;順鉑 25 mg/m2，加入生理鹽水 500 ml中靜滴，第 2～4天，21 d為一個周期。

1.3 療效評價 治療 2周期后查復 CT，測量病灶，評價近期療效。按 RECIST標準分為:完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、穩定 (SD)和進展 (PD)，CR+PR率為有效率(RR);CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。不良反應按 WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應分度評價標準，分為 0～Ⅳ度。隨訪 18個月，比較 1年生存率及遠期療效[包括中位疾病進展時間(TIP)、中位生存期(MST)]。

1.4 統計學方法 采用 SPSS17.0統計軟件。數據比較采用 χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 近期療效:觀察組 CR 0例，PR 9例 ，SD 13例，PD 3例 ，RR為 36.0%(9/25);對照組CR 0例，PR 10例，SD 14例 ，PD 2例，RR為 38.5%(10/26)，兩組 RR比較，P＞0.05。遠期療效:觀察組和對照組 1年生存率分別為 40.2%、43.5%，TTP分別為 4.8、5.3個月，MST分別為 9.6、10.3個月。兩組比較，P＞0.05。

2.2 不良反應 骨髓抑制:觀察組和對照組Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降發生率分別為 28.0%、23.1%，Ⅲ、Ⅳ度血小板下降發生率分別為 32.0%、19.2%，兩組比較，P＞0.05。消化道反應:兩組Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐發生率分別為 4.0%、11.5%(P＞0.05)。以上不良反應經及時處理，未影響化療。

3 討論

鉑類藥物是晚期 NSCLC化療的基礎藥物，據報道比非鉑類化療有效優勢比提高 62%，并且 1年生存率提高 5%[2]。目前，以鉑類為基礎聯合第三代抗腫瘤藥物(吉西他濱、長春瑞濱、紫杉類藥物等)的化療方案是晚期 NSCLC的標準治療方案，其中 GP方案目前最為常用的方案之一。

吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于 DNA合成期和 G1期腫瘤細胞。在一定條件下可以阻止癌細胞由 G1期向 S期發展，在細胞內經過核苷激酶的作用轉化成具有活性的代謝產物二磷酸和三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，競爭性摻入 DNA雙鏈中，抑制 DNA鏈繼續延長，并通過獨有的掩蔽作用干擾 DNA的自我修復機制，且可阻止腫瘤細胞 RNA合成，最終導致細胞凋亡。據報道，吉西他濱單藥治療初治 NSCLC老年患者的有效率為 21.7%～38.5%，中位生存時間為 6.8～9.0個月，可明顯提高患者的生活質量[3～5]。在第十屆世界肺癌大會上介紹的 Meta分析及國內周彩存等[6]進行的 Meta分析顯示，吉西他濱聯合鉑類較非吉西他濱聯合鉑類方案治療NSCLC可明顯延長生存期和疾病無進展生存期而降低死亡風險。

順鉑具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥有協同作用等特點，臨床廣泛應用于各種腫瘤的聯合化療。其在細胞低氧環境中迅速解離，以水合陽離子的形式與生物大分子結合，主要靶位點為 DNA，可形成 DNA鏈內交聯、鏈間交聯、DNA-蛋白質交聯，破壞 DNA的復制及抑制腫瘤細胞的分裂。吉西他濱與順鉑有協同作用[7]，可促使順鉑在 DNA內濃度積聚，使 DNA鉑化，增強順鉑的抗腫瘤作用;順鉑也可增強吉西他濱所致斷裂DNA雙鏈的復性，兩者協同作用具有劑量依賴性，可以抑制損傷 DNA的修復。洛鉑屬廣義烷化劑，其作用機制為通過鏈間 GG及 AG交聯形成 DNA藥物加成物并抑制腫瘤基因 C-myc的表達;對多種動物和人腫瘤細胞株有細胞毒作用，與順鉑和卡鉑的抑瘤作用相似或較強;對耐順鉑的細胞株仍有一定的細胞毒作用。其不良反應主要為骨髓毒性，特別是血小板減少，為其劑量限制性毒性;其它常見的不良反應為胃腸道反應(Ⅰ/Ⅱ度)，腎毒性和神經毒性不明顯[8，9]。

關于吉西他濱聯合洛鉑治療惡性腫瘤的文獻報道較少，任俊紅等[10]報道 2例常規化療失敗的晚期肺癌患者，接受洛鉑聯合吉西他濱治療后均無明顯的消化道反應和腎毒性，耐受性較好。張明輝等[11]報道吉西他濱聯合洛鉑治療蒽環類及紫杉類耐藥轉移性乳腺癌 32例，結果 RR為43.7%，DCR為 75%，主要不良反應為骨髓移植和胃腸道反應，予 G-CSF、IL-11后均能恢復正常。本研究兩組近期療效及遠期療效均無顯著差異，表明兩種方案均對晚期 NSCLC有效，與上述文獻報道相符[12，13]。在不良反應方面，兩組均以骨髓抑制和消化道反應為主，不良反應發生率比較無統計學意義(可能與樣本數太少有關)，且均可耐受。

綜上所述，GL和 GP方案治療晚期 NSCLC療效相似，不良反應均可以耐受。臨床可根據實際情況進行合理選擇和應用。

[1]Novello S，Le Chevalier T.Chemotherapy for non-small-cell lung cancer.Part 1:Early-stage disease[J].Oncol(Williston Park)，2003，17(3):357-364.

[2]D'Addario G，Pintilie M，Leighl NB，et al.Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer:a meta-analysis of the published literature[J].J Clin Oncol，2005，23(13):2926-2936.

[3]Ricci S，Antonuzzo A，Galli L，et al.Gemcitabine mono-therapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer:a multi-center phase II study[J].Lung Cancer，2000，27(2):75-80.

[4]Martoni A，Di Fabio F，Guaraldi M，et al.Prospective phaseⅡstudy of single-agent gemcitabine in untreated elderly patients with stageⅢ B/Ⅳ non-small-cell lung cancer[J].Am J Clin Oncol，2001，24(6):614-617.

[5]Bianco V，Rozzi A，Tonini G，et al.Gemcitabine as single-agent chemotherapy in elderly patients with stagesⅢ-Ⅳnon-small cell lung cancer(NSCLC):a phaseⅡ study[J].Anticancer Res，2002，22(5):3053-3056.

[6]周彩存，鐘文昭.吉西他濱聯合鉑類與其他含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的療效比較:關于生存結果的薈萃分析[J].循證醫學，2005，5(3):143-146.

[7]Van Moorsel CJ，Pinedo HM，Veerman G，et al.Mechanisms of synergism between cisplatin and gemcitabine in ovarian and nonsmall-cell 1ung cancer cell lines[J].Br J Cancer，1999，80(7):981-990.

[8]楊柳青，秦叔逵.第 3代鉑類藥物洛鉑的研究新進展[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14(12):1134-1139.

[9]Welink J，Boven E，Vermorken JB，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lobaplatin(D-19466)in patients with advanced solid tumors，including patients with impaired renal or liver function[J].Clin Cancer Res，1999，5(9):2349– 2358.

[10]任俊紅，黃新恩，蔡煒宇，等.洛鉑聯合吉西他濱治療晚期肺癌安全性的臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2007，20(6):489-490.

[11]張明輝，張清媛，趙曙，等.吉西他濱聯合洛鉑治療蒽環類及紫杉類耐藥轉移性乳腺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17(19):1565-1567.

[12]Ricci S，Antonuzzo A，Galli L，et al.Gemcitabine mono-therapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer:a multicenter phase II study[J].Lung Cancer，2000，27(2):75-80.

[13]Martoni A，Di Fabio F，Guaraldi M，et al.Prospective phase II study of single-agent gemcitabine in untreated elderly patients with stageⅢ B/Ⅳ non-small-cell lung cancer[J].Am J Clin Oncol，2001，24(6):614-617.