低強度華法令抗凝治療高卒中高出血風險心房纖顫的療效研究

李華珍，梁文武，王 紅

華法令作為一種雙香豆素類抗凝藥，主要通過干擾維生素K與2，3環氧化維生素K之間的轉化循環，使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少而發生抗凝作用。華法令的抗凝防栓作用與出血并發癥密切相關。本研究觀察低強度華法令抗凝治療高卒中風險、高出血風險心房纖顫患者的抗栓療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年2月—2009年3月我院門診和住院的心房纖顫患者，經CHADS2卒中風險評估［1］和HEMORR2HAGES出血風險評估［2］，HADS2評分3～6分、HEMORR2HAGES評分≥2分為研究對象，共60例，基礎心臟病不限。

1.2 方法 入選患者隨機分成兩組，每組各30例。一組為低強度華法令治療組〔1.5≤國際標準化比值 (INR)≤2.0〕;另一組為阿司匹林對照組。治療組華法令開始量為2.5mg，開始前兩周每2～3d監測INR 1次，根據INR調整華法令用量，每次增減1/4～1/2片，直至達到目標INR，以后每月監測INR 1次，如有血栓和出血等不良反應，隨時監測INR和調整華法令用量。對照組每日給予腸溶阿司匹林0.1g頓服，每月查INR 1次。兩組年齡、性別結構無顯著性差異。

1.3 觀察指標 兩組患者均同時觀察有無栓塞和出血等不良事件發生。記錄華法令更改后的劑量，發生不良事件時的INR和華法令劑量。記錄治療前后血常規、大小便潛血、肝腎功能、血糖、血脂。

1.4 統計學方法 所有實驗數據采用SSPS 10.0軟件包處理，計量資料以 (±s)表示，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 服用華法令后3d，INR＜1.5的14例，1.5～2.0的9例，2.0～3.0的4例，＞3.0的3例。7～14d全部病例達1.5～2.0，華法令用量 (2.5±0.75)mg。

2.2 腦血栓發生率 全部患者隨訪12～18個月，治療組腦血栓發生率為10%(3/30)，當時INR分別為1.3、1.5、1.2，對照組腦血栓發生率為36.67%(11/30)，兩組比較差異有統計學意義 (χ2=4.5652，P=0.0336)。

2.3 出血并發癥 治療組皮膚出血2例，牙齦出血2例，消化道出血1例，發生率為16.67%(5/30);對照組皮膚出血3例，牙齦出血2例，消化道出血2例，發生率為23.33%(7/30)，兩組比較差異無統計學意義 (χ2=0.4167，P=0.5186)。

2.4 不良反應 對照組出現上腹部不適、食欲減退11例，4例能耐受，7例加用胃黏膜保護劑及制酸劑后癥狀緩解，完成整個試驗過程。華法令組1例因消化道出血口服制酸劑3個月，無1例出現上腹不適。

3 討論

華法令作為一種雙香豆素類抗凝藥，主要通過干擾維生素K與2，3環氧化維生素K之間的轉化循環，使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少而發生抗凝作用。華法令的抗凝防栓作用與出血并發癥密切相關，隨著INR的增高出血風險呈倍數增加［3］。故一個低栓塞并低出血發生率的抗凝強度一直是臨床關注的熱點。2003年美國心臟協會/美國心臟病學會華法令治療指南推薦INR目標值2.0～3.0，INR＜2.0易致栓塞性疾病，INR＞3.0出血事件增加［4］。有研究報道在心房纖顫患者腦卒中的二級預防試驗中，低抗凝強度組 (INR 1.5～2.1)和傳統的抗凝強度組 (INR 2.0～3.0)對比，缺血性腦卒中發生率無顯著性差異［5］。低強度抗凝較常規強度抗凝出血風險更低［6］。本試驗與報道一致，與阿司匹林比較，低強度華法令抗凝顯著減少高卒中風險、高出血風險心房纖顫患者的腦血栓發生率，而出血并發癥發生率無顯著性差異。提示對于高卒中風險、高出血風險的心房纖顫患者，低強度華法令抗凝能有效減少血栓事件發生，使用安全可靠。由于沒有上腹部的不適，華法令較阿司匹林有更好的依從性，缺點是需要監測INR，在使用前應清楚告知患者。

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3 Banet GA，Waterman AD，Milligan PE，et al.Warfarin dose reduction vswatchfulwaiting formild elevations in the internationalnormalized ratio ［J］.Chese，2003，123:499.

4 耿強，郭丹杰.65歲以上老年患者口服華法林抗凝的安全性探討［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7(7):219-83.

5 李江，沈玉祥，袁建軍，等.持續性心房顫動患者凝血和抗凝指標的變化及華法林對其影響的研究 ［J］.中華心血管病雜志，2004，32(3):219-222.

6 Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy roe secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation a multicenter prospective randomiyed trial［J］.Stroke，2003，31:817.