腦鈉肽在心血管疾病中的應用進展

葉濤

自De Bold等于1981年在鼠的心肌細胞提取物中發現A－型鈉尿肽 (ANP)后，1988年Sudoh首次報道了腦型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)，1990年首次報道了的C型利鈉肽 (C type natriuretic peptide，CNP)。Maisel等報道從綠色樹眼鏡蛇毒液中分離樹眼鏡蛇屬利鈉肽 (DNP)?，F今這些肽類激素已廣泛應用于心血管疾病的診斷與治療中。其中BNP由于其生物學特性及重要臨床應用價值，成為心血管領域研究熱點。本研究主要就BNP在心血管疾病診斷及治療中的應用做一綜述。

1 BNP的生物學特性及檢測

BNP是由心室分泌的一種含有32個氨基酸的多肽，隨室壁張力的增加而分泌增多。BNP與鈉尿肽家族的其他成員有一個共同的結構特征:由17個氨基酸通過兩個胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接構成環狀結構。此結構在不同鈉尿肽之間具有高度同源性，對受體識別和生物學功能必不可少。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中心臟含量最高。心臟內的BNP主要貯存于右心房，含量為左心房的3倍多，心房濃度約為心室的100倍。但心房分泌的BNP的能力與含量并不相當。動物實驗中去除心房的小鼠心臟分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%，表明BNP主要由心室分泌［1－2］。

BNP通過與BNP受體 (NPR)結合發揮生物學作用。目前已發現3型跨膜NPR:A型、B型和C型。ANP和BNP均有兩條滅活途經，即可通過與利鈉肽清除受體 (NPR－C)結合滅活，又可通過中性肽鏈內切酶 (NEP)降解清除。

BNP的生物學作用:維持動脈、靜脈血管擴張與收縮狀態的平衡，調節血管張力，降低血壓，增加心臟指數，降低心室舒張末期壓力，改善左室重構，促進排鈉性利尿，抑制交感神經系統 (SNS)和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAAS)。

BNP的影響因素:BNP濃度變化受到性別、年齡、心率等很多因素的影響?；顒涌梢詫е卵狟NP濃度上升，而且在1天中血液濃度也會有波動。血容量增加、BNP分泌增加或清除下降均可引起血漿BNP濃度升高;藥物是影響血漿BNP濃度的重要因素，中性內肽酶抑制劑和血管肽酶抑制劑可減少血漿BNP的清除，從而增加循環中BNP水平，而β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑可降低BNP濃度［3］。

BNP的測定方法主要有:放射免疫法 (RIA)、免疫放射測量法 (RMA)、電化學發光法 (ECLA)、快速免疫熒光法和酶聯免疫吸附試驗法 (ELISA)。

2 BNP在心力衰竭中的應用

2.1 BNP對心功能的評估和預測價值及與急性呼吸困難的鑒別 BNP主要由左室心肌細胞合成分泌，進入小靜脈回流至室間隔靜脈，再通過冠狀竇進入循環，其分泌主要由左室壁張力進行調節。外周血BNP水平可反映心室分泌率及左室功能障礙程度。研究發現，慢性心力衰竭患者血清BNP明顯升高，且其水平與心力衰竭的分級呈正相關，即心功能越高，血中BNP水平越高，且與左室射血分數、左室短軸縮短率呈負相關，與左室舒張末內徑呈正相關［4－5］。BNP作為新的心臟標志物，可以為心功能的分級提供參考依據;同時也是評測心力衰竭預后，危險分層以及心功能惡化的一個非常有效的預測指標［6］。歐洲心臟病協會 (ESC)、美國心臟病學會和美國心臟協會Bo(ACC/AHA)均于2005年將BNP列入《成人慢性心力衰竭診斷與治療指南》，作為惟一一項診斷心力衰竭的血清標志物。一般說來，BNP的測定是用來診斷心力衰竭，但近來的研究表明在無心力衰竭人群中有預后價值，特別是Wang等［7］的心臟研究中報道在無心力衰竭的一般人群中做前瞻性調查，在平均5.2年的追蹤觀察中，發現BNP水平升高明顯增加死亡、心力衰竭、心房纖顫、卒中或者短暫性腦缺血發作及第一次腦血管事件的危險。這些增加的危險僅僅同輕度升高的BNP水平 (＞20pg/ml)相關。甚至在所有的其他變量包括已知的心血管危險因素得到控制，升高的BNP水平仍導致危險的增加。另外，Albertini等［8］在BNP對無癥狀2型糖尿病患者左心室功能的評估研究中發現:BNP可以用來預先檢測無癥狀2型糖尿病患者左心室功能障礙，并可能揭示2型糖尿病的血管重塑。

在急診的ICU病人當中，往往很難區分是肺部原因還是心臟原因引起的呼吸困難。一個錯誤的診斷可能會導致加重病人的病情或是病死率，尤其是進行不恰當的治療。呼吸困難的病人釋放的擬交感神經胺類能夠促使病人心絞痛或心律不齊的發生，因而使得與心力衰竭病人產生的癥狀難以區分。McCullough等［9］在7個臨床研究中心針對在急診就診均經2名醫生診斷的1586名急性呼吸困難患者和1538名心力衰竭患者檢測血漿BNP水平，在最后確診為心力衰竭的病人中，BNP水平明顯高于確診為肺部疾病者。如果將BNP閾值定為100pg/ml，那么這項檢查鑒別心力衰竭和肺部疾病的敏感性為90%，特異性為73%。當確診心力衰竭或非心力衰竭患者時，將BNP水平增加到診斷指標中，會使診斷的準確性從74%提高到81%。多變量分析顯示BNP測定提高了體檢、放射學和實驗室檢查的診斷能力，并能夠提供其他檢查所不能替代的重要信息。

2.2 BNP與心力衰竭的治療 心力衰竭發生發展的主要原因是神經內分泌系統如腎素－血管緊張素、醛固酮、交感神經系統及內皮素等縮血管－抗利鈉系統的激活。利鈉系統的激活(如BNP)是機體的良性代償以對抗前者。但在心力衰竭狀態下，血BNP濃度異常升高，卻不能充分發揮生理作用而不能使機體代償逐漸趨于平衡。其原因是心力衰竭時，機體利鈉系統受體下調 (NPR－A，NPR－B)及其清除受體 (NPR－C)上調，從而使機體存在嚴重的利鈉肽抵抗致其效應嚴重減弱［10］。因給予外源性BNP或通過抑制中性內肽酶的降解而增加內源性BNP濃度成為成功治療心力衰竭的有效方法?；蛑亟M人BNP即是在此基礎上首先在美國研制成功。2001年8月，經美國食品藥品管理局 (Food Grug Administration，FDA)批準，由SCIOS公司生產的人基因重組型BNP(recombined human BNP，rh－BNP)正式進入臨床，這是FDA 10年來惟一批準的治療急性失代償性心力衰竭的注射用藥物。其臨床療效、耐受性均明顯優于硝酸甘油、磷酸二醋酶抑制劑 (米力農)、多巴酚丁胺等傳統抗心力衰竭藥物。

3 BNP在其他心血管疾病中的應用

3.1 BNP與急性冠脈綜合征 (ACS) ACS是常見急癥。早期、快速、準確的診斷以及預后評估對于指導臨床醫生采取合理的治療措施有重要意義。研究表明，在急性心肌梗死(AMI)后1h血漿BNP水平升至正常時的60倍。AMI后血漿BNP濃度曲線呈單相和雙相兩種模式，單相曲線在AMI發生后16h左右達到峰值;雙相曲線則在第4～7天出現第2個高峰。小面積AMI患者BNP多呈單相曲線;前壁AMI、伴HF癥狀、低射血分數的患者BNP多明顯升高并呈雙相曲線;AMI后1～7d BNP持續升高提示有發生心力衰竭和死亡的危險性。

De Lemos等［11］在BNP水平與ACS預后的臨床研究中，對2525名ACS患者進行平均達40 h的血漿BNP監測，結果顯示BNP水平與死亡、HF、30 d和10個月后發生心肌梗死相關，BNP水平＞80pg/ml的ACS患者，死亡、新發或再發心肌梗死、發生HF或原有HF惡化的發生率明顯高于BNP水平＜80 pg/ml的ACS患者。因此認為急性冠脈綜合征時血漿BNP水平升高的預測價值直接來自壞死的心肌，可以作為缺血范圍和嚴重程度以及左心室功能受損的指標，進行危險分層并指導進一步治療。

研究發現AMI后，早期輸注重組人腦利鈉肽 (rhBNP)60h，患者血漿環磷酸鳥苷水平顯著高于安慰劑組，可在一定程度上改善急性心梗后的心室重塑，且對患者腎臟功能沒有明顯影響［12］。孫長喜等［13］發現，rhBNP可迅速緩解AMI后急性左心衰患者的臨床癥狀，顯著降低收縮壓、心率，明顯提高血氧飽和度，效果優于硝普鈉，且安全性較高。魏慶民等［14］在對靜脈應用rhBNP對急性心肌梗死PCI術后患者心室重塑和左心功能的影響研究中得出:AMI患者經PCI術使梗死相關血管盡早再通，恢復冠狀動脈血流后，與常規藥物治療相比，早期靜脈內應用rhBNP雖然在1周時反映心室重塑和心功能的心臟超聲心動圖指標間無差別，但在第4周和24周可明顯降低舒張末期容積指數、收縮末期容積指數，左室質量指數、梗死區的局部室壁運動指數，提高左室射血分數。另外樊冤橋等［15］在探討rhBNP連續給藥4周對心肌梗死后大鼠心功能影響的研究中結果顯示:連續4周給予外源性的rhBNP改善AMI后大鼠模型血流動學參數及心臟的收縮舒張功能，保護心臟。rhBNP可以擴張冠狀動脈，提高冠脈血流量，增加心肌供血供氧，改善心臟功能;通過激活KATP通道，限制急性心肌梗死面積的擴大;還有保護心室功能，減少炎性細胞因子釋放，抗心臟重塑的作用，從而改善患者預后。

3.2 BNP與原發性高血壓 (EH)及高血壓左心室肥厚(LVH) Kohno等［16］也曾報道高血壓病人的血漿BNP濃度比臨界高血壓者顯著增高，其中左室肥厚者又高于無左室肥厚者。EH患者外周血管阻力增加，左心室后負荷增加，左心室肥大及心肌順應性降低，使心室BNP的合成和釋放增加，血漿BNP水平升高。在LVH時BNP濃度升高更為明顯，由于心肌肥厚，使得心室順應性下降，導致舒張期室壁壓力負荷增加，從而促使BNP合成和釋放增加。EH患者BNP濃度升高是機體代償機制的結果［17－18］。血漿BNP水平的變化可作為識別原發性高血壓患者發生左室肥厚的一種指標，并對早期發現及治療左室舒張功能不全、減少心血管事件及改善患者的預后，都有積極的臨床意義。

3.3 BNP與心房纖顫 Inoue等［19］研究發現孤立性心房纖顫患者與正常成人對比血BNP水升高，且證實孤立性心房纖顫患者血BNP的水平升高主要來源于心房。耿寧等［20］研究發現孤立型心房纖顫患者的血漿腦鈉肽水平高于對照組。已有的研究［21］認為與心房纖顫患者心房肌細胞分泌釋放BNP增加有關，而心房纖顫時心房節律和壓力改變為心房釋放BNP的重要因素。再者長期心房纖顫，易導致心房結構甚至心室結構改變，進一步促使血漿中BNP升高。BNP水平與AF的發生發展相關，對AF的預測、相關治療及預后方面有一定的應用價值。

綜上所述，BNP對于心力衰竭的診斷、鑒別診斷、預后判斷、指導治療、高血壓左心室肥厚、心房纖顫及急性冠脈綜合征的風險評估、治療方面均有重要價值。但BNP不是特異性的心源性疾病的診斷工具，不可能取代超聲診斷及其他實驗室診斷，應結合臨床資料和輔助檢查來綜合判斷。BNP作為一種心臟神經激素調節因子，其有益的生物學效應業已應用于臨床治療失代償期的HF患者。相信隨著研究的進展，其在臨床上的應用會更加廣闊。

1 Nakayama T.The genetic contribution of the natriuretic peptide system to cardiovascular diseases［J］.Endocr J，2005，52(1):11 －21.

2 Schirger JA，Grantham JA，Kullo IJ，et al.Vascular actions of brain natriuretic peptide:modulation by atherosclerosis and neutral endopeptidase inhibition ［J］.JAm Coll Cardiol，2000，35:796－801.

3 Troulghton RW，Frampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide(NBNP)concentrations ［J］.Lancet，2000，355(9210):1126 －1130.

4 Yan RT，White M，Yan AT，et al.Usefulness of temporal changes in neurohormones asmarkers of ventricular remodeling and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure receiving either candesartan or enalapril or both ［J］.Am JCardiol，2005，96(5):698－704.

5 Weber M，Hamm C.Role of B－type natriuretic peptide(BNP)and NT－proBNP in clinical routine［J］.Heart，2006，92(6):843－849.

6 Toischer K，Kogler H，Tenderich G，etal.Elevated afterload，neuroendocrine stimulation，and human heart failure increase BNP levels and inhibit preload－dependent SERCA upregulation ［J］.Crrc Heart Fail，2008，1(4):265－271.

7 Wang TJ，Larson MG，Levy D，etal.Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death ［J］.N Engl JMed，2004，350:655－663.

8 Albertini JP，Cohen R，Valensi P，etal.B －type natriuretic peptide，amarker of asymptomatic left ventricular dysfunction in type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Metab，2008，34(4 Pt1):355－362.

9 Mc Cullough PA，Nowak RM，Mc Cord J，et al.B －Type Natriuretic Peptide and Clinical Judgment in Emergency Diagnosis of Heart Failure:Analysis From Breathing Not Properly(BNP)Multinational Study ［J］.Circulation，2002，106(4):416 －422.

10 Andreassi MG，Del Rys，Paimieri C，et al.Up － regulation of"clearance"receptors in patients with chronic heart failure:a possible explanation for the resistance to biological effects of cardiac natriuretic hormones［J］.Eur JHeart Fail，2001，3:407 －414.

11 De Lemos JA，Morrow DA，Bentley JH，et al.The prognostic value of B－type natriuretic peptide in patientswith acute coronary syndromes［J］.N Engl JMed，2001，345:1014－1021.

12 Hillock RJ，Frampton CM，Yandle TG，et al.B － type natriuretic peptide infusions in acute myocardial infarction ［J］.Heart，2008，94(5):617－622.

13 孫長喜，張成，陳書中.重組人腦利鈉肽治療AMI后急性左心室衰竭23例效果觀察 ［J］.山東醫藥，2008，48(23):55－56.

14 魏慶民，傅向華，范衛澤，等.靜脈應用重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療后患者心室重塑和左心功能的影響 ［J］.中國全科醫學，2007，10(8):615－617.

15 樊冤橋，陳鋼，何建桂，等.重組人腦利鈉肽對大鼠心肌梗死后心功能的影響［J］.現代預防醫學，2008，35(17):49－51.

16 Kohno M，Horio T，Yokokawa K，et al.Brain natriuretic peptide as a cardiac hormone in essential hypertension ［J］.Am JMed，1992，92:29－34.

17 Cowie MR，Mendez GF.BNP and congestive heart failure［J］.Prog Cardiovasc Dis，2002，44(4):293 －321.

18 Nishigaki K，Tomita M，Kagawa K，et al.Marked expression of plasma brain natriuretic peptide is a special feature of hypertrophic obstructive cardiomyopathy ［J］.Am Coll Cardiol，1996，28(5):1234－1242.

19 Inoue S，Murakami Y，Sano K，et al.Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation［J］.JCard Fail，2000，6:92 －96.

20 耿寧，劉興利，孫兆清，等.孤立型心房纖顫患者的血漿腦鈉肽水平研究 ［J］.中國全科醫學，2010，13(14):1591－1592.

21 Tsuchida K，Tanabe K.Influence of paroxysmal atrial fibrillation attack on brain natriuretic peptide secretion ［J］.JCardiol，2004，44(1):1－11.