糖尿病患者的冠狀動脈疾病篩查

吉榮 等

考慮到糖尿病的發病率、死亡率和醫療成本的主要原因是由冠狀動脈疾病（CAD）引起的，以預防CAD疾病進展和臨床事件為目的早期診斷，具有很直觀的價值。早在1998年2月，美國糖尿病協會（ADA），針對CAD（無論有無臨床癥狀表現）的早期診斷，發布了一項關于使用危險因素篩查方法的臨床指南。同時共識小組討論了早期診斷的潛在價值以及檢測的類型和頻率，最關鍵的還討論了適合篩查的患者特征；隨后共識小組建議，被認為高風險的患者需進行專門的CAD篩查。對于無癥狀CAD的糖尿病患者，共識小組尤其強調風險因素的數量，而不是風險因素的嚴重程度。該共識小組認識到，指南闡明的立場僅代表專家的意見，而設計良好的對照試驗證據缺乏。然而，不良心臟結局較高的發生率，強調了診斷性檢查的重要性。該小組還建議應該進行更多的研究。

在過去的10年中，無論醫生還是患者，針對糖尿病患者CAD的患病率以及影響，都大大提高了認識水平。另外，針對風險因素持續增加的問題，人們還進行了廣泛的探討。也許，最重要的是這個觀點，正如有幾項前瞻性干預研究結果所證明的，針對主要和次要CVD危險因素進行的調控，對患者的心臟結局有益處；并且，這些研究資料還促成了糖尿病護理新指南。這個觀點，可能對糖尿病人群的風險事件會產生有利影響，至少可以使糖尿病患者獲得較好的護理。在臨床實踐工作中，對于癥狀不太嚴重的CAD患者，積極的藥物治療（包括調整）可改善相關結局。

有幾項研究納入的受試者是無癥狀CVD的2型糖尿病患者，探討了風險因素的數量是否可以用來預測心肌缺血風險的問題。但是，1998年的指南，該指南建議使用兩個或更多風險因素進行對無癥狀CVD患者的篩查，并沒有考慮用來預測心肌缺血風險。與此同時，較新的CAD診斷方法已出現，例如，CT血管造影術，CT檢測冠狀動脈鈣化積分和心臟磁共振成像（CMR），這些技術已應用于CAD的診斷和分期。這些技術的使用，有可能影響糖尿病患者甚至非糖尿病患者。然而，強有力的“以證據為基礎”的糖尿病患者CAD篩查建議資料，目前仍缺失。認識到這些問題，ADA最近就糖尿病患者CVD篩查問題，專門成立了一個專家小組。并主要致力于解決以下四個具體問題：

1. 心血管不良結局風險增加的糖尿病患者具有哪些特征？

2. 冠狀動脈缺血或動脈粥樣硬化的早期診斷有哪些作用？

3. 應考慮的測試或測試程序有哪些？測試的頻率是多少？

4. 評估這些建議的成效，還需要進一步進行哪些研究？

我們的目標是，提供從業人員關于無癥狀CAD糖尿病患者具體的心臟測試信息，對于有CAD臨床癥狀的糖尿病患者，通常會按照慣例進行心臟測試。共識小組認識到，有些CAD高危患者可能還沒有獲得相應治療，因此希望這些患者可以從這個指南中獲益（通過調控風險因素）。該小組還意識到了糖尿病教育干預（針對患者及家屬）的需要，因為教育干預主要涉及的是針對CVD早期癥狀的識別和處理方法，還包括了以減少CVD風險為目的的生活方式干預。

最后，根據2型糖尿病的研究數據，人們認識到，調控危險因素的策略具有優勢。然而，流行病學研究的證據表明，1型糖尿病患者的CAD事件發生率，明顯高于對照組（年齡匹配）；患者45歲以后，每年的CAD事件發生率超過1%，55歲以后每年超過3%。這些估計的數據，可能并不能反映新近實施的“旨在降低風險的干預”的作用，但沒有理由懷疑，此類人群（指1型糖尿病患者）的獲益，不如2型糖尿病患者或者非糖尿病人群。

1．心血管不良結局風險增加的糖尿病患者應如何進行篩查？

高危無癥狀CAD糖尿病患者的篩查戰略，以確定心血管高危人群為目的，以更積極調控風險因素、醫療監督或CAD血運重建為途徑，可能使患者的相關結局獲得改善。然而，臨床能夠檢測的CVD風險因素，并不總能預測哪些患者的篩查試驗結果會有異常，而糖尿病患者的排除試驗，也不能確定被檢查者有一個良性的預后。檢測心肌缺血風險或評估動脈粥樣硬化的試驗，并不總是能夠確定那些具有斑塊破裂和血栓形成風險的患者，眾所周知，這些患者通常會發生急性冠脈事件。需要進一步進行側重于血管壁生物學特性的研究，以確定急性冠脈事件的高危人群，這樣的研究結果可能對未來的針對無癥狀患者的治療有指導意義。

臨床CAD一般分為三類：①低風險，每年CVD死亡風險<1%；②高風險，每年CVD死亡風險>3%；③中等風險，3%>每年CVD死亡風險>1%。2型糖尿病患者整體的無癥狀CVD風險，通常在中等風險。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結果顯示，相對健康的新診2型糖尿病患者的10年CVD死亡風險為18.9%，心肌梗死（MI）發生率為17.4%（致命性心肌梗死占8.9%）。一項糖尿病干預研究，納入新近使用飲食干預的中年糖尿病患者，11年隨訪后發現，15%的患者有心肌梗死證據。

1998年的共識小組建議，具有多個CVD風險因素的糖尿病患者，所需的心臟測試可能是最高的。不幸的是，最近的研究表明，傳統風險因素的數量，并不能預測心肌缺血風險。

在表現CAD臨床癥狀的患者，使心肌梗死或心臟猝死風險增加的臨床證據包括：①其他動脈粥樣硬化性心血管疾病，②腎病，③心電圖異常，④糖尿病并發癥（包括自主神經病變），⑤年老，⑥性別和⑦心血管相關危險因素。雖然這些因素可能無法特異性預測心肌缺血風險的存在，但是為了確定CVD事件風險的患者，它們仍然值得慎重考慮。

其他動脈粥樣硬化性血管疾病

糖尿病患者如果臨床上出現明顯的動脈粥樣硬化病變（累及下肢、腦、腎臟和腸系膜動脈），表示該患者的心血管不良結局風險增加，可能還表示有高危冠狀動脈粥樣硬化風險。跛行或外周動脈疾病無癥狀的患者，其中90%的死亡原因可歸于CAD。疾病既往史很重要，因為以此可以確定血管性疾病（短暫性腦缺血發作、腸系膜缺血或跛行）的存在。降低的踝肱指數（ABI），對于未來的CVD事件風險的增加，是一個敏感的指標。

微量白蛋白尿與慢性腎病

在1型或2型糖尿病患者，微量白蛋白尿預示著心血管疾病并發癥風險和進展為顯性腎病風險的增加。腎功能減退的1型糖尿病患者，往往會進展為動脈粥樣硬化。存在慢性腎病的2型糖尿病患者，心肌梗死（MI）和心臟猝死的風險非常高，有40%的患者在5年期間會發生一次心臟不良事件。針對無癥狀CAD糖尿病患者的研究結果顯示，微量白蛋白尿在一些患者（但不是全部）可用來預測心肌缺血風險。

靜息心電圖異常

對于無癥狀CAD的2型糖尿病患者，偶爾會發生靜息心電圖未記錄到MI的情況（異常Q波或T波倒置）。異常Q波、T波倒置或左束支傳導阻滯，通常會使臨床工作者懷疑CAD和心肌缺血。對這些患者進行的測試，可能不應該被認為是“篩查”，而是對一個臨床參數的客觀異常進行的評估。然而，在無癥狀CAD糖尿病患者，非特異性ST - T波改變，也是心肌缺血的一個強有力的預測參數。

自主神經病變

在2型糖尿病患者，心血管自主神經病變的總體預后較差。人們對于相關機制仍知之甚少，可能包括缺血導致的意識損害、CAD確診延遲或因交感神經活性增強引起的血流動力學不穩定。自主神經病變也可能平行于心臟危險因素，后者包括高血糖、血脂異常和腎病。DIAD（Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics）研究結果顯示，自主神經病變是心肌缺血的一個主要預測因素。最近ADA建議，2型糖尿病確診時或1型糖尿病確診后5年，應對心臟自主神經病變進行篩查，內容至少包括植物神經功能異常的既往史和體征。以下情況下應考慮心臟自主神經病變的可能性，包括：①不明原因的心動過速，②體位性高血壓和/或低血壓，③其他外周自主神經病變。

視網膜病變

在1型和2型糖尿病患者，糖尿病視網膜病變，不僅是微血管病變的一種表現，而且還是CAD危險因素的一個預測因素。在臨床研究中，視網膜病變在一些患者（不是全部）和心肌缺血相關。

高血糖

在糖尿病患者，高血糖和微血管病變的相關強度，強于和動脈粥樣硬化以及大血管病變的相關強度。在臨床試驗中，以改善血糖控制為目的的干預措施，可降低1型和2型糖尿病患者的冠脈事件的發生率，還可降低1型糖尿病患者的CVD死亡率。因此，未獲得治療的慢性高血糖狀態，可以看作是CVD的一個危險因素。

年齡和性別

和男性相比，女性糖尿病患者的心血管疾病風險較高，但是，就心血管事件的絕對風險而言，男性糖尿病患者高于女性。年齡是一個重要的心血管疾病風險因素，在年齡超過65歲的2型糖尿病患者，心肌缺血的發病率顯著增加。

不明原因的呼吸困難

臨床上常見的氣短主訴，醫生并不能確定是否是由于心肌缺血（等于心絞痛）或僅僅是由于肥胖引起的。然而，意識到這一點很重要，不論什么原因引起，無法進行鍛煉的患者，其CVD風險增加。這些患者的心肌缺血發病率也增加，一旦發病，預后可能很差。

多重心血管危險因素

2型糖尿病患者往往有多重心血管危險因素，包括高血壓、血脂異常、運動缺乏、吸煙和腹部肥胖。同時具有多重危險因素的患者，心血管風險將大大增加。此外，對這些危險因素進行直接干預，將顯著改善患者心血管疾病的預后。盡管有理由認為，對這些患者進行篩查是合乎邏輯的，但是最近的一項針對2型糖尿病患者篩查CAD的研究結果顯示，從心肌灌注成像（灌注對比劑配合快速成像序列獲得對比劑首過心肌的圖象,由于心肌細胞外間隙內的對比劑濃度和冠脈血流量呈正相關，稱為灌注成像）無法獲得心肌缺血相關風險因素的數量。

對于CVD事件最高危人群，根據現成的臨床數據，我們的臨床鑒別能力仍然需要提高，因為他們應該優先獲得額外的診斷和/或干預性治療。對于無癥狀CAD糖尿病患者，無論有無心肌缺血既往史，以風險因素數量為基礎的方法，雖然還沒有被證明是有效的，但是簡單明確，它仍然可能是某些患者的CVD事件風險的預測因素。一些研究結果已證明了它的這種效果，這些研究包括Framingham試驗（涉及的糖尿病患者人數不到400人）、UKPDS試驗（僅涉及新診的糖尿病患者，并排除了存在明顯合并癥的患者）和其他人群的相關數據。總體而言，這種方法還算成功。

2．冠狀動脈缺血或動脈粥樣硬化早期診斷的作用是什么？

隨著無創性成像技術的不斷發展，CAD無創診斷的確診率也大大提高了。冠狀動脈粥樣硬化的確定，現在可能使用CT檢測冠狀動脈鈣化積分的方法。CT檢測冠狀動脈造影術，也被用來確定動脈粥樣硬化相關疾病，以評估個別病灶狹窄的程度。采用無創性成像檢測冠狀動脈粥樣硬化的信息資料，已受到廣泛關注。雖然“圖像”可以相當形象地提供冠狀動脈粥樣硬化的客觀證據，但是這些檢查應如何影響管理決策，尚未確定。例如，對于無癥狀CAD的中年或年老的糖尿病患者，他們已經接受了動脈粥樣硬化相關危險因素的廣泛治療，考慮到“常規”冠狀動脈成像的目的（提供針對風險因素治療的依據），對于此類患者，冠狀動脈成像是沒有必要的。

冠狀動脈粥樣硬化，可能存在心外膜冠狀動脈的狹窄，使血流的流量受限。血流受限是冠狀動脈粥樣硬化的一個主要不良結果，是“缺血性心臟病的病理基礎”。有一項大型研究審查了心肌缺血和冠狀動脈解剖結構上的關系。尸檢報告的結果表明，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者CAD的多血管病變嚴重程度的發生率更高。心肌缺血（通過無創性成像術檢測）的預后優于心絞痛。因此，在無癥狀CAD患者，評估心肌缺血存在和程度，有助于確定這些患者，他們可以從冠狀動脈血運重建術中獲得生存益處，尤其是那些大面積心肌受到損害的患者。

糖尿病患者的動脈粥樣硬化性血管疾病的風險偏高，在無癥狀或明確CAD的患者，建議進行針對危險因素的積極治療。在糖尿病患者，冠狀動脈成像并不能顯示冠狀動脈粥樣硬化的存在，只能顯示疾病的進展程度。如果影像圖顯示疾病進一步加重，則可能需要進一步的檢查，以確定那些具有明顯心肌缺血的患者。根據資料和廣泛的臨床實踐，對于嚴重心肌缺血（涉及大面積左心室）的患者，可考慮冠狀動脈造影和血運重建。“嚴重”缺血的確切定義尚未建立，相關的前瞻性研究的數據缺乏，但現有的數據表明，對于涉及10%或更多缺血面積（左心室）的患者，和單純的藥物干預相比，心肌血運重建術的治療效果更好。針對糖尿病患者的回顧性研究也顯示類似結果。

最近完成的COURAGE試驗（Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation），涉及2，287名穩定型心絞痛患者，結果顯示，就總死亡率或心肌梗死發生率而言，單純的藥物強化治療的效果，和介入治療聯合藥物強化治療的效果一樣。對于存在嚴重缺血的無癥狀CAD患者而言，和藥物強化治療相比，心肌血運重建術使患者有更多獲益；但是這個觀點仍未獲證實。目前有幾項相關的前瞻性研究正在進行。

建立“缺血性心臟病”的診斷，包括冠狀動脈粥樣硬化負荷的定義，是否有其他益處？一些人認為，給存在的疾病下個定義，有利于加強患者對藥物治療的依從性，當然這個觀點還沒有被對照研究所證明。對于臨床有CAD癥狀表現的患者，干擾CAD診斷的負面因素可能包括：焦慮、測試結果假陽性和假陰性。由于醫療資源的制約，成本因素也需納入考慮。

總之，針對冠狀動脈粥樣硬化/缺血性心臟病的早期精確診斷，主要使那些具有嚴重器質性病變的患者獲益，尤其是進行心肌血運重建術的患者。然而，對于大多數糖尿病患者而言，在決定采用針對危險因素的藥物治療之前，并不一定要進行CAD確診測試，因為我們必須考慮到這個測試的廣泛性和昂貴性。例如，年齡小于40歲、病程20～25年的1型糖尿病患者，進行積極的他汀類藥物或阿司匹林治療（根據目前的指南）可能有效。

3.應考慮的測試或測試程序是什么？測試頻率是多少？

1998年ADA的共識小組建議使用運動心電圖進行篩查，篩查對象是高風險患者，這個高風險依據是風險因素的數量或存在動脈粥樣硬化的其他臟器。僅靜息心電圖異常的患者，建議最初使用成像檢查技術來確定是否存在心肌缺血。在過去的幾年中，心血管造影術獲得了重大發展。我們注意到，最近的研究表明了心臟CT對于疾病預后的價值。

進行無癥狀CAD患者的廣泛篩查的戰略，仍然不明朗，因為數據庫資料非常有限，前瞻性臨床試驗資料也很缺乏。如果臨床醫生懷疑一位無癥狀CAD患者，那么接下來的一步，就是進行心臟CT檢測，以確定是否存在冠狀動脈鈣化。冠狀動脈鈣化評分，對于整體的冠狀動脈粥樣硬化負荷，以及識別無癥狀心肌缺血高危患者，都是一個很好的指標。冠狀動脈鈣化評分，也可能用來識別那些隨后有冠脈事件風險的患者，但這要以充分了解患者的心血管風險狀況為前提。更新后的ADA科學聲明顯示，冠狀動脈鈣化評分的測試，對于Framingham分層確定的低風險人群沒有價值，其中可能包括糖尿病患者。冠狀動脈鈣化評分的測試可能只對于Framingham分層確定的中等風險人群有用。此外，美國心臟病學院（American College of Cardiology）的心臟CT使用指南認為，使用心臟CT篩查無癥狀CAD的Framingham分層確定的中等風險人群的益處，目前還不清楚。

一些研究表明，冠狀動脈鈣化評分，對于識別心肌缺血高危患者有價值。這些觀察性的研究結果顯示，冠狀動脈鈣化評分<100的患者，心肌缺血的可能性微乎其微；而冠狀動脈鈣化評分≥400的患者，心肌缺血的可能性相對較高。應該指出，這些研究所納入的患者，因臨床體征或癥狀都進行了負荷試驗，也就是說，這些人群存在CAD的可能性高于既定的篩查人群。沒有專門針對糖尿病患者的研究。然而，有研究結果顯示，在無癥狀CAD的糖尿病患者，冠狀動脈鈣化評分較高的患者，其心肌缺血的發生率也較高。在該研究中，近三分之一受試者的冠狀動脈鈣化評分> 400，28%的患者的心肌存在大面積缺血。

應根據臨床判斷來進行冠狀動脈鈣化篩查，只有當結果有可能改變患者的管理，才考慮進行測試。老人和腎功能不全者，冠狀動脈鈣化患病率非常高，但是他們的冠狀動脈鈣化評分偏低，這因此限制了這種測試的價值。在這些患者（指老人和腎功能不全者）中，任何篩查試驗可能被視為是不恰當的。另外，人們可能會直接進行負荷試驗以評估心肌缺血。

冠狀動脈鈣化評分> 400的糖尿病患者，進行進一步測試似乎是合理的，當然同時還需考慮其他因素，如，年齡和腎功能。以分值400為閾值，依據的是2006年美國心臟病學院的相關標準。進一步測試，可以包括心肌灌注顯像和負荷超聲心動圖（目的是檢測室壁運動異常）。心臟磁共振成像（MRI）可以用來評估心肌灌注、室壁運動或兩者兼而有之，但因為成本問題獲得廣泛使用。

4.評估這些建議的成效，還需要進行哪些研究？

優化CAD篩查策略，有相當大的價值。CARDS試驗（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study），納入的受試者是無心血管既往史的2型糖尿病患者。在這項研究中，積極治療組（低密度脂蛋白膽固醇降至約80 mg/dl）的患者，每年主要心血管事件發生率在1.5%。該項研究結果強調，指南確定需要強化治療的2型糖尿病患者，類似于心臟事件風險分層確定的“中度風險”（每年1～2%的事件發生率）人群。COURAGE試驗結果表明，糖尿病患者的整體CAD事件發生率，每年近5%，這再次表明了，無論藥物強化治療還是介入治療，仍存在顯著的剩留風險。

這些研究結果似乎在強調，對于進行藥物強化治療的患者，需要一個更好的方法對剩留風險進行再分層。

首先，檢測并優化風險預測模型，數據以國家登記冊為基礎，因為這將有助于“捕捉”一般人口的危險因素數據。對于評估對象而言，捕捉的數據很明顯需要具有廣泛性，以便能夠充分代表兩性和所有種族群體。就目前來說，我們的數據可能會基于人口分析的臨床試驗。

BARI2D試驗（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes），主要涉及的是2型糖尿病患者。在這項試驗中，已存在CAD的患者（未進行血運重建術），被隨機分到血運重建術聯合積極藥物管理組。該試驗認為，血運重建術（聯合積極藥物管理）能夠使患者獲益。這對于無癥狀CAD患者的治療，提供了可優化的重要信息。這些試驗結果將提供給指南進行修改的基礎。

未來的研究應包括創新性的方法，內容主要涉及到的是斑塊的結構和穩定性，考慮生物標志物的使用，也許還需納入基因檢測聯合成像技術。這些試驗應明確包括具有較強代表性（指糖尿病死亡率較高）的婦女和少數族裔。這作為未來試驗的一部分將是關鍵，因為以此將確定CAD篩查是否具有成本效益，并有助于提高患者對降低風險療法的依從性。

結論

無癥狀CAD糖尿病患者（相當于CVD事件分層的中等風險人群）的常規CAD篩查，很難獲得數據支持。上文提到的建議，即，依據風險因素的數量對糖尿病患者進行危險分層的策略，還沒有被證明有效。問題仍然存在，是否冠狀動脈成像對某些糖尿病患者會顯得尤為適宜。據推測，臨床上進行這種測試，是因為醫生懷疑患者短期內的CVD事件風險偏高。進一步對糖尿病患者特有的“風險預警因素”進行篩查，可能有助于確定這些患者。對于臨床認為屬于極高危人群的患者，檢測冠狀動脈鈣化積分可能是合理的第一步；如果冠狀動脈鈣化積分表示存在大量的動脈粥樣硬化負荷，后續則需采用成像檢查技術來檢測。