特應性皮炎分析

趙德成 趙璐

特應性皮炎［AD］是一種與遺傳有關，具有產生高IGE傾向，易伴發哮喘。過敏性鼻炎的一種慢生復發性，瘙癢性，炎癥性皮膚病。過去強調食物及吸入性變應原在發病中的作用。近年來認為食物與吸入性變應原誘發特應性皮炎只見于一部分患者中。大量研究顯示微生物感染性因素尤其是金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)可誘發加重本病［1，2］。金葡菌在AD發病中推選用得到了重視［3］。以下就金葡菌及其外毒素對AD致病性的發現，致病機制與AD治療對策等方面進行綜述。

1 金葡菌(金黃色葡萄球菌)對AD致病影響

金葡菌為體表正常菌群之一。但其檢測的陽性率和密度甚低。而AD皮損中其陽性率則很高，有時甚至為皮損中唯一的細菌。Leyden等于1974年對50例慢性斑塊性AD患者，20例急性滲出性AD患者損做了金葡菌定量培養，前者90%的皮損中分離出金葡菌，其密度高達110個菌落/cm2，所有滲出性AD皮損均分離出金葡菌，平均密度1410個菌落/cm2。并發現不僅AD皮損處，皮損周圍外觀正常皮膚病也可分離出金葡菌，其密度顯著高于健康人皮膚。金葡菌在皮膚上的密度與皮損某些表現［紅斑。滲液。結痂。表皮剝脫］的輕重有關，與脫屑。苔蘚化無關。臨床研究顯示皮質類固醇合并抗生素治療AD療效較單用皮質類固醇更為顯著。BuNikowki等到最近對小兒AD的研究發現，病情較重的AD患兒皮損局部金葡菌定殖的密度較病情輕者高。國內陳愛民等到做了外觀無感染的濕疹皮損與外觀正常皮膚金葡菌分離與培養，并與銀屑病、神經性皮炎做對照。結果濕疹皮損和濕疹患者的外觀正常皮膚金葡菌陽性率［分別為66.67%和26.83%］均較對照組(11.11%)明顯高。

2 金葡菌超抗原素在AD發病中的作用

金葡菌在AD發病中的作用機制，發現多數AD患者［約65%］皮損局部的金葡菌可分泌具有超抗原特性的外毒素［1］。主要包括金黃色葡萄球菌腸毒素A［SEA］。金黃色葡萄球菌腸毒素B［SEB］各中毒性休克綜合征毒素-I［TSST-I］。Strange等將SEB以斑貼試驗［濃度10UG/CM2］作用于10名正常健康志愿者志愿者與6例輕型AD患者的無皮損區皮膚，結果24 h均出現明顯的紅斑，第3天出現硬結等濕疹樣皮疹。皮損持續時間長，消退緩慢。證實SEB可致皮炎癥，并維持炎癥。

金葡菌各某些鏈球菌株的超抗原可使直接結合于原遞呈細胞多克隆T細胞活化。這可能是一些嚴重疾病，如Kawasaki綜合征、中毒休克綜合征的原因。這些超抗原也是AD、接觸性皮炎和銀屑病空發加重的原因。金葡菌超抗原毒素可能通過以下幾個方面誘發或加重AD皮損。

首先，毒素可能有直接刺激郎格漢斯細胞、巨噬細胞，皮膚樹突狀細胞或角質形成細胞，使其分泌腫瘤壞死因子-α［TNF-α］，白介素［il-la］等，從而誘導皮炎癥反應。其次，與其他超抗原一樣，金葡菌超抗原毒素可通過結合T細胞受體VB，刺激T細胞增殖進一步誘導細胞因子的釋放，從而介導和維持炎癥［2］。

Saloga等將SEB作用于BALB/C鼠皮膚表面或做皮內注射，結果導致顯著的炎癥反應;同樣的方法SEB不能誘導T細胞缺乏的SCID鼠皮膚的炎癥反應，證明此超搞原毒素介導的皮膚炎癥是T細胞依賴性的。超抗原毒素通過上調節器表達淋巴細胞相關抗原的T淋巴細胞，促進記憶性T淋巴細胞向AD皮損處游走并被激活，從而誘發和加重皮損的炎癥。

研究表現，皮損局部激活的T細胞可通過釋放細胞因子等途徑吸引單核-巨噬細胞。AD皮損處單核-巨噬細胞集落刺激因子［GM-CSF］mRNA 與白介素-10［IL-10］mRNA。

GM-CSF可吸引嗜酸粒細胞，延長單核-巨噬細胞壽命，而IL-10可減少IFN-Y的產生所以，此兩種細胞因子的過度表達對慢性AD中TH-2型細胞因子的產生和維持可能很重要［2］。

另一項研究中，用流式細胞儀各凝膠電泳檢則AD患者與正常人外周單核-巨噬細胞的調亡情況，發現TSST-I可致AD患者單核細胞的調亡減少。培養的AD和正常人單核-巨噬細胞中加入TSST-I，可使GM-GSF的產生增多。研究者認為，TSST-I可能是通過GM-GSF的產生使AD患者單核試細胞的調亡減少，從而使炎癥加重并持續持續。

金葡菌超抗原毒素誘發加重AD的另一條重要的途徑是通過激活B淋巴細胞引起炎癥號免疫反應。B淋巴細胞活與否與超抗原的濃度密切相關，低度濃度的金葡菌超抗原毒素可致多克隆的B細胞活化，而高濃度的超抗原毒素則誘導B細胞調亡和通過誘導Fas表達而抑制B淋巴細胞的激活。Leung等研究了AD患者血清對患者皮損處金葡菌超原毒素TSST-I、SEB、SEA的免疫反應，發現57%的AD患者血清中的存在一種或一種以上針對上述超抗原的特異性IGE型抗體。體外試驗時，將具有特異性性IGE抗體AD患者的堿粒細胞與相應的特異性毒素共同孵育時，發生嗜堿粒細胞脫顆粒。而正常對照者和不具有毒素特異性IGE抗體的AD患者行上述試驗時，未發現嗜堿粒細胞脫顆粒。故推測在體內，當超抗原毒素通過損傷的表皮后，可致AD患者產生特異性IGE抗體，并導致肥大細胞脫顆粒。最近HOFER等在一項研究中，將花粉過敏患者外周血單一核細胞［PBMC］與 IL-4及0。01PG/ML的TSST-I一起卵育，結果表明TSST-I能增加IL-4誘發的IGE抗體的產生。在對細胞表面分子B7［包括B7。1B7.2］的研究中，將5例特應性患者與4例非特異性對照者PBMC與TSST-I一起培養48 h，收獲后用藻紅蛋白連接抗B7.1、B7.2抗體，染色后通過流式細胞儀檢測。結果表明TSST-1可使特應性患者及百特應性對照者B細胞表面B7.2分子表達顯增加，而不影響B7.1分子的表達。B7.2分子能促進TH-2細胞的活化。并可促進過敏原的遞呈，從而刺激過敏原特異性IGE的產生。

AD可產生抗金葡菌IGE抗體和細胞免疫反應。這些反應繼發于金葡菌感染的炎癥之后。德國的一項對小兒AD血循環中的抗SEA、SEB特異性IGE抗體的作用與流行病學研究中發現。58例患兒中有20例存在超抗原特異性IGE抗體。此20例中45%存在SEB抗體，10%為抗體，其余45%具有此兩面種特異性抗IGE抗體。存在SEA和或SEB特異性IGE搞體的患兒，皮損處金葡菌定殖密度高，病情較重，且對食物及吸入性變應原特異性IGE水平顯著升高。研究者得出結論，金葡菌超抗原可加重AD病情，通過檢測SEA/SEB特異性抗體有助于判斷疾病的嚴重程度。

除上述超抗原毒素之外，金葡菌可通過A毒素、金葡菌蛋白A和表皮剝脫毒素，使淋巴細胞及角質細胞釋放TNF-α直接使角質形成細胞產生炎癥前效應，誘導與維持AD皮損的炎癥。

3 治療對策及其研究

許多炎癥性皮膚病，如銀屑病、AD、脂溢必皮炎和錢幣狀濕疹，可由于微生物感染而誘發，并對相應的抗生素治療有效。

對AD的治療應采用綜合療法，已肯定系統應用抗生素，可通過減少分泌致病性超抗原或其他毒素病原菌，使病情緩解。局部使用抗生素治療AD也獲得良效，治療后皮損好轉的同時，金葡菌計數顯著減少。Stalder等發現，局部單用皮質類固醇也可減少金葡菌數目。然而抗生素與皮質類固醇聯合外用較用皮質類固醇更有效。其機制可能是AD的炎癥性皮損對金葡菌的粘附位點增多，促使金葡菌的定殖增多。抗生素在發揮抗微生物作用的同時，也具有抗炎作用，通過抗炎也可減少細菌的粘附位點。國內陳愛民的研究院也證實，濕疹皮疹處表皮細胞對金葡菌的粘附力較正常表皮細胞增高。Brockow等在一項臨床研究中比較了局部外用龍膽柴油。強效皮千周類固醇各焦油制劑對皮損金葡菌密度大于的AD療養效及其對金葡菌密度的影響，結果龍膽紫組皮損各外觀正常皮膚金葡菌密度的影響，結果龍膽紫組皮損和外觀正常皮膚金葡菌密度較治療前下降最明顯(P＜0.01)，后兩組療程中細菌密度不減少，療程結束后其密度下降。皮質類固醇組臨床療效最顯著，焦油組最差。研究者認為。抗生素治療不僅能減少金葡菌的定殖繁殖，且可使AD皮損好轉，皮質類固醇與焦油類制劑對金葡菌定殖的作用可能繼發于皮損的好轉［3］。對金葡菌有較強抑菌作用的褐霉酸與對金葡菌有殺菌作和的莫匹羅星，聚乙烯吡咯烷酮碘在與皮質類固醇聯合外用治療AD時，均獲得顯療效。

外用免疫球蛋白G和靜脈內免疫球蛋白療法，其中含高滴度葡萄球菌，鏈球菌多種超抗原的抗體，中和細菌超抗原的免疫刺激活性，已用于治療嚴重的AD。

當T細胞受到細菌超抗原刺激后，對皮質類固醇的抑制作用不敏感。此發現具有重要的臨床意義，提示了抗生素與皮質類固醇合用冶療AD，減少皮膚表面細菌超抗原濃度，能提高療效。因些抗生素與低效或中效皮質類固醇聯合外用時，可同樣達到單用高效皮質類固醇的效果。同時避免了高效皮質類固醇容易發生的明顯副作用。總之，配合抗感染療法以減少分泌超抗原的細菌對AD的治療十分重要。在常規療法對AD治療效果差或無效時，應考慮細菌定殖或感染的存在，而采取相應措施。

［1］ 陣萍，楊莉.特應性皮炎患兒口腔及皮膚金葡菌檢測.現代醫學，2008，36(2):115.

［2］ 宋志強.金葡菌和特應性皮炎的關系，醫師周刊網，2011-3-10.

［3］ 金黃色葡萄球菌在特應性皮炎發病中的作用及局部抗菌治療研究.中國論文門戶網，2008-7-17.