肺癌腫瘤標志物早期診斷研究進展

汪鐵柱 賴國祥

（福建醫科大學福州總醫院臨床醫學院呼吸與危重癥醫學科，福建福州350025）

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，全球大概有120萬肺癌患者，因肺癌死亡的患者占惡性腫瘤的25%[1]。早期肺癌的診斷尚缺乏敏感的方法。目前ⅠA期肺癌的5年生存率是80%，而晚期非小細胞肺癌的5年生存率僅僅15%[2]。因此尋找特異性的腫瘤標志物對肺癌的早期診斷及治療極其重要。本文將對常見的腫瘤標志物及其在肺癌診斷中的價值、研究進展綜述如下。

1 常見的腫瘤標志物

1.1 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）

CEA是一種分子量為180000～200000kD的糖蛋白，主要存在于消化道上皮組織、胰腺及肝臟，也見于羊水、膽道、肺、乳腺等組織。多種癌癥均可造成其升高。國內外研究表明，CEA升高程度與肺癌的廣泛程度相關，血清CEA水平的動態變化，可以反映患者的治療效果。TNM分期越高血清CEA水平越高。Hsu WH等[3]研究顯示，女性NSCLC患者在Ⅰ期時其血清CEA水平就會升高，在163例女性NSCLC患者中CEA的陽性率達83.4%。Swabata[4]在回顧性調查了207例非小細胞肺癌Ⅰ期患者，發現術前血清CEA升高者中5年無病生存率為49%；CEA正常患者的5年生存率為72%；術前、術后CEA均居高不下者5年無病生存率僅為18%。因此，CEA對NSCLC患者的臨床診斷、病情發展、療效及預后判定等方面具有重要的臨床指導意義。

1.2 細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1）

細胞角蛋白屬于中間絲蛋白家族，主要分布于單層上皮細胞的胞漿內，如支氣管樹、肺泡、胰腺、膽囊等上皮細胞。在上皮細胞惡性轉化時，激活的蛋白酶加速了細胞角蛋白的降解，大量溶解的片段被釋放到血液循環中[5]，使血液中CYFRA21-1含量升高。肺癌中腺癌、鱗癌均有CK19的表達，尤其是鱗癌，據國外報道敏感性可達到40%[6]～84.6%[7]。Takahashi H[8]的研究發現，CYFRA 21-1水平明顯升高（＞18.0ng/mL），預后較差。因此細胞角蛋白的測定對判斷肺癌的分型分期及預后有重要價值，尤其對非小細胞肺癌中的鱗癌的診斷、治療及預后等有重要臨床價值。

1.3 神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

神經元特異性烯醇化酶（NSE）是一種糖酵解酶，存在于中樞、周圍神經組織和神經外胚層起源的惡性腫瘤中。肺癌組織中NSE含量是正常肺組織的3～35倍。小細胞肺癌（small cell lung cancer）是一種神經內分泌起源的腫瘤，可表現神經內分泌細胞的特性，有過量的NSE表達，因此，NSE對小細胞肺癌有較高的敏感性，據Holdenrieder S等[9]研究表明，在小細胞肺癌患者中血清NSE升高的比例為93.9%，這表明NSE對小細胞肺癌有較高的靈敏度，在小細胞肺癌診療方面優于其他腫瘤標志物。

1.4 鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen）

鱗狀細胞癌相關抗原是一種分子量為48000的蛋白質，存在于肺、咽、食管等腫瘤中，特別是鱗狀細胞癌。肺鱗癌SCC-Ag陽性率為40%～60%，而其他類型肺癌陽性率極低，因此SCC-Ag是肺鱗癌較特異的標志物。與CEA相比，SCC-Ag對肺鱗癌敏感性低而特異性高，但其敏感性、特異性均不及CYFRA21-1。

1.5 糖類抗原-125（cancer antigen 125，CA125）

CA125為一種黏液性糖蛋白，是一種相對分子量＞2×106糖蛋白表面抗原。CA125廣泛分布于輸卵管內皮及子宮、宮頸內膜，一些漿膜的表面上皮（胸膜、腹膜、心包膜等）也有分布。CA125最初發現在卵巢癌患者中有明顯的增高，后來發現在肺癌患者血清CA125也有較高陽性率，Lee G等[10]發現CA125在肺癌中的陽性率為52%，因此已作為肺癌的腫瘤標志物。

2 血清TM的聯合檢測

因目前已知的腫瘤標志物大多數敏感性較低，限制了其在肺癌診斷和篩查中的價值。為了提高其敏感性，多種標志物聯合檢測已經成為一個新的研究熱點，并廣泛地應用于臨床。Kohno N等[11]研究了聯合檢測血清中CEA，SCC-Ag和NSE水平對肺癌診斷的臨床意義。結果表明，三種標志物聯合檢測其敏感性提高到65%，該研究結果表明，CEA、SCC-Ag和NSE聯合檢測對肺癌輔助診斷有較大意義。國內也做了類似研究，劉天舟等[12]聯合研究了52例肺癌患者和88例肺良性疾病患者血清中CEA、NSE、SCC-Ag和CYFRA21-1水平，結果顯示，4種腫瘤標志物聯合診斷敏感性最高（97.48%）。佟玉峰等[13]研究表明，CEA與CA125兩項聯合敏感性提高，更有利于腺癌的診斷，CYF21-1與CA125兩者聯合檢測更有利于鱗癌的診斷，其對鑒別病理類型起幫助作用。因此腫瘤標志物聯合檢測可作為肺癌輔助診斷指標之一，同時可能適用于肺癌高危人群的篩查。

3 支氣管灌洗液中腫瘤標志物的檢測

近20年來，支氣管鏡廣泛應用于臨床，為肺癌提供了一種有效的診斷工具，但對于周圍型肺癌目前診斷還較為困難。支氣管肺泡灌洗能在活體狀態下獲得病變部位的細胞稀釋液，檢測稀釋液的腫瘤標志物對肺癌的診斷有特殊的價值。支氣管灌洗液腫瘤標志物檢測國內外有多家報道。鄧麗平、董文等[14]研究結果表明，肺癌患者支氣管肺泡灌洗液和血清3項腫瘤標志物平均含量均高于肺部良性疾病患者（P＜0.01）。支氣管肺泡灌洗液中3種標志物的含量明顯高于血清中的含量（P＜0.05）。國外學者Dabrowska M等[15]也做了類似的研究，該試驗用電化學發光方法測定13例非小細胞肺癌患者、12例肉瘤樣變患者及13例健康對照者肺泡灌洗液中CEA、CA125、CYFRA21-1水平。結果表明，CEA、CA125在非小細胞肺癌患者肺泡灌洗液中明顯增高，敏感性、特異性分別達到100%、84%和92%、80%；而CYFRA21-1較對照組明顯增高，但與肉瘤樣變患者無明顯差異。結果表明，肺泡灌洗液CEA水平可作為NSCLC輔助診斷指標之一。

4 胸水腫瘤標志物檢測

惡性胸水中脫落細胞學及胸膜活檢確診的陽性率不高，而胸腔鏡檢查很多醫院并沒有開展且創傷較大，胸水中肺癌標志物的檢測作為一種非侵襲性的檢查方法，逐漸為許多臨床醫生接受并高度認可。Radjenovic-petkovic T等[16]用放射免疫方法測量肺惡性腫瘤患者胸水中的CEA水平，以2.4ng/mL為臨界值，研究結果表明，敏感性是78%，特異性是95.1%。表明胸水中CEA水平對惡性胸水有輔助診斷意義。楊桐樹、李文輝等[17]用電化學發光法檢測112例肺癌患者的血清及胸腔積液標本CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平，肺癌組胸腔積液中CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和SCC為5種腫瘤標志物聯合檢測的靈敏度、特異性和陽性預測值分別99.111%、90.106%、97.137%。表明聯合檢測有利于良惡性胸腔積液的鑒別診斷，聯合檢測可以提高肺癌診斷的敏感性。Bielsa S等[18]聯合檢測244例肺腺癌、鱗癌患者胸水中CEA、CA15-3、CYFRA21-1、CA125水平，研究胸水中腫瘤標志物水平與患者生存率之間關系，結果表明，胸水中腫瘤標志物水平越高，患者中位生存率越低。所以胸水中腫瘤標志物水平對肺癌診斷、鑒別診斷及預后有重要意義。

腫瘤標志物檢測對肺癌診斷有著特殊意義。但單一標志物檢測敏感性、特異性較低，多種腫瘤標志物聯合檢測有利于互補，可提高腫瘤診斷率。支氣管肺泡灌洗液中腫瘤標志物水平較血清中明顯增高，但多種疾病可導致肺泡灌洗液中腫瘤標志物水平升高，使其特異性降低，因此聯合檢測血清、肺泡灌洗液及胸水中腫瘤標志物水平可獲得較高的敏感性、特異性，提高肺癌檢出率。盡管新的腫瘤標志物不斷出現，但敏感性、特異性欠理想。因此，今后研究方向是繼續探索新的腫瘤標志物，同時進行聯合檢測，提高肺癌診斷的敏感性、特異性，使其更好地應用于臨床。

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