川崎病患兒冠狀動脈損傷及心肌缺血研究進展

段慶寧，沙 紅，李 琪，李 紅

川崎病 (kawasaki disease)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征 (MCLS)，1967年Kim等［1］首先報道，近40年來對該病的研究已經進入了相當廣泛的領域。該病多見于嬰幼兒，臨床表現復雜，以全身中小動脈炎性病變為主要病理改變，全身多系統可受累，常累及冠狀動脈，20%～30%可發生冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張，心血管系統的并發癥是導致患兒死亡的主要原因。目前在美國和日本，已取代風濕熱成為兒科常見的后天性心臟病的主要原因，并可能成為成年后缺血性心臟病的危險因素之一［2］。近年來，很多研究發現，患兒在川崎病病程的各期均可能存在不同程度的冠狀動脈損傷和心肌缺血，同時也出現了很多檢驗項目和檢查手段用于評價冠狀動脈損傷和心肌缺血的程度。若能早期發現患兒的冠狀動脈、心肌的損害，并進行干預，將會明顯提高患兒的生存率和生活質量。

1 川崎病概述

1.1 病因及發病機制 川崎病的病因及發病機制仍不清楚［3－4］，目前認為可能與血管炎癥過度的免疫活化、T細胞介導的異常免疫應答和因子的級聯放大效應導致血管內皮系統廣泛損害有關［5］。

1.2 診斷標準 川崎病的診斷標準:1998年第三屆國際川崎病會議修訂的診斷標準:(1)不明原因的發熱，持續5 d或更久;(2)雙側結膜充血;(3)口腔及眼部黏膜彌漫性充血，唇紅及干裂，并呈楊梅舌;(4)發病初期手足硬腫和掌跖發紅，恢復期指、趾端出現膜狀脫皮;(5)軀干部多形性紅斑，但無水皰及結痂; (6)頸部淋巴結的非化膿性腫脹，其直徑達15 mm或更大。以上6條主要臨床癥狀中至少滿足5條即可確診。

1.3 病程及臨床分期［6］川崎病病程第一期為急性發熱期，病程1～11 d，主要癥狀于發熱后即陸續出現，可發生嚴重心肌炎。第二期為亞急性期，一般為病程的11～21 d，多數體溫下降，癥狀緩解，指趾末端出現膜狀脫皮及血小板計數(PLT)增多。重癥病例可持續性發熱，發生冠狀動脈瘤，可導致心肌梗死、動脈瘤破裂。多數患兒在第4周進入第三期，即恢復期，一般為病程的21～60 d，臨床癥狀消退，如無明顯冠狀動脈病變即可逐漸恢復;有冠狀動脈瘤則仍可持續發展，可發生心肌梗死或缺血性心臟病。少數嚴重冠狀動脈瘤患者進入慢性期，可遷延數年，遺留冠狀動脈瘤、狹窄或阻塞，發生心絞痛、心功能不全、缺血性心肌病，可因心肌梗死而危及生命。

2 川崎病的心血管損害

川崎病心血管損傷中以冠狀動脈病變最為多見，包括冠狀動脈瘤、狹窄或阻塞，均可對心功能產生影響。目前國內已有多篇報道證實，川崎病患兒在急性期、亞急性期及恢復期均可能存在不同程度的冠狀動脈損傷和心肌缺血。其他的心血管并發癥還包括:心肌炎、瓣膜炎、心包積液、體動脈瘤、心肌梗死伴心包積血的冠狀動脈瘤破裂等。

2.1 川崎病心血管損害的流行病學調查 近年來，川崎病發病率逐年上升。2000—2004年北京兒童川崎病的發病率為 (40.9～55.1)/10萬，且發病率有逐年增高趨勢［7］。鄭代明等［8］對 89 例川崎病患兒的研究發現，發生心臟受累者64例 (71.9%)。Huang等［9］對 1998—2002年上海地區768例川崎病流行病學調查發現，心臟瓣膜反流17例，發生率為2.2%(17/768)。川崎病患兒成年后較正常成人有心血管危險傾向，大約4%的患兒最終發展為缺血性心臟病［2］。

2.2 川崎病心血管損害的高危因素 崔詠望［10］對162例川崎病患兒進行分析，結果顯示:熱程＞10 d，PLT、紅細胞沉降率 (ESR)和C反應蛋白 (CRP)升高可認為是冠狀動脈損傷的危險因素。薛少萍等［11］研究發現:男性、血漿清蛋白和球蛋白水平升高是川崎病發生冠狀動脈病變的高危因素。還有學者認為低鈉血癥及早期心電圖 (ECG)異常等是川崎病伴心血管損害的高危因素［12－13］。

3 川崎病冠狀動脈損傷及心肌缺血的檢測方法

近年來出現了多種方法和指標用以評價冠狀動脈損傷和心肌缺血程度［14－19］，如血清缺血修飾清蛋白 (IMA)、心肌型脂肪酸結合蛋白 (h－FABP)、基質金屬蛋白酶9(MMP－9)、平板運動試驗、QT間期離散度 (QTd)、超聲多普勒、核素心肌灌注顯像等。

3.1 實驗室檢查

3.1.1 IMA 當心肌細胞缺血時，組織局部發生反應性變化，導致清蛋白N末端結構改變而形成IMA［20］。川崎病患兒若冠狀動脈擴張功能受到影響、血管內炎癥導致管腔狹窄，則可導致其所營養區域的心肌缺血。IMA在心肌缺血后5～10 min即可迅速升高并持續數小時，并在短期和可逆性心肌缺血時也能檢測到高水平的IMA［21］。由于IMA能更早預見心肌缺血損傷，且具有高靈敏度，2003年被美國食品藥品管理局 (FDA)正式批準作為早期心肌缺血損傷的生化標志物［22］。

3.1.2 h－FABP h－FABP是近年發現地反映心肌缺血的早期生化標志物，它是一種可溶性細胞質蛋白。其產生的原理與IMA相同。在心肌缺血缺氧0～3 h即可檢測到高水平的h－FABP，并能持續12～24 h，且其敏感性及心肌特異性已有很多報道［23－25］。

3.1.3 MMP－9 早在2003年，Gavin等［26］經實驗證實，在川崎病急性期，MMP－9的免疫定位既存在于動脈瘤內，也存在于心肌、血管外膜的外周神經及未受炎性侵犯的冠狀動脈血管壁中，而非川崎病患者的MMP－9染色則為陰性，提示了MMP－9在川崎病中可能發揮著重要作用。

3.1.4 腦利鈉肽 (BNP)和N末端腦利鈉肽原 (NT－proBNP) BNP是心臟分泌的利鈉肽家族一員，其水平可精確反映循環衰竭的失代償狀態，當心室擴張，容量負荷過重時，可刺激心室肌細胞合成一種心臟內分泌激素－前腦利鈉肽原(proBNP)。BNP和 NT－proBNP是其分解產物。曾凡茂［27］對川崎病患兒急性期、恢復期血漿BNP、NT－proBNP水平與對照組比較，結果顯示典型川崎病患兒急性期血漿BNP、NT－proBNP水平較對照組明顯升高，急性期與恢復期比較有顯著性差異。

3.1.5 血栓調節蛋白 (TM) TM是一種促進凝血酶活化蛋白C的輔助因子。已有研究發現TM與冠狀動脈病變關系密切［28］。川崎病患兒常出現高凝狀態，劉晉婷等［29］研究顯示川崎病患兒 TM值與冠狀動脈擴張呈正相關。

3.2 器械檢查

3.2.1 平板運動試驗 運動試驗是在檢查中人為施加一定負荷，測定心肌耗氧量和增加冠狀動脈循環供氧的能力，誘發潛在的心肌缺血發作，明顯提高冠狀動脈疾病檢出率的方法。曹黎明等［15］對32例診斷為川崎病，且超聲提示冠狀動脈損害的患兒行平板運動試驗，結果除2例不能耐受外，30例均出現不同程度的ST段改變，提示平板運動試驗是一種安全可行的評價冠狀動脈病變的非侵入性檢查方法。

3.2.2 QTd QTd是指標準12導聯ECG中最大QT間期與最小QT間期之差，是近年來發展起來的一項評價心臟復極同步程度的指標，可作為缺血、炎癥時心肌損害的一項客觀指標。有研究報道冠狀動脈損傷組和非損傷組QTd均顯著延長，兩組有顯著差異;冠狀動脈損傷組、非損傷組與對照組比較差異有統計學意義［30］。提示急性期QTd值對川崎病冠狀動脈損害的早期診斷有重要意義。

3.2.3 超聲多普勒檢測冠狀動脈血流儲備 (CFR) CFR是指冠狀動脈擴張的最大血流量與基礎狀態下血流量的比值，反映冠狀動脈提供最大供血的潛在能力。CFR指數為注射血管擴張劑后冠狀動脈血流速度與基礎狀態的流速比值，常用三磷酸腺苷 (ATP)作為首選藥物。CFR降低見于冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄和冠狀動脈造影 (CAG)正常的川崎病患兒［31－34］。夏焙等［35］研究指出: 川崎病患兒的血流速度加快是急性期超聲表現之一，左冠狀動脈前降支 (LAD)血流速度升高占78%(249/319)，注射ATP后冠狀動脈血流速度低于正常兒童，提示有冠狀動脈功能損傷。

3.2.4 核素心肌灌注顯像 核素心肌灌注顯像是一種無創性診斷心肌缺血的有效方法，廣泛用于評價成人心肌缺血和小兒病毒性心肌炎。國內外報道急性期川崎病患兒心肌灌注顯像陽性率為40%～56%，明顯高于同期行超聲心動圖檢查的陽性率［14，36－37］。提示僅以超聲心動圖檢查作為評價川崎病冠狀動脈異常致心肌缺血是不全面的，可能造成川崎病心肌缺血病變的漏診而延誤治療［38－39］。但冠狀動脈造影術 (CAG)檢查用于小兒技術要求高，費用高，具有一定創傷性，難以作為一種常規方法在川崎病患兒中開展。

3.2.5 負荷超聲心動圖 負荷超聲心動圖主要用于評價負荷狀態下心臟的室壁運動及血流動力學情況，能夠在無ECG改變或ECG改變之前發現室壁運動異常，是早期發現心肌缺血較敏感的方法。負荷超聲心動圖分為運動和藥物負荷超聲心動圖。患兒對運動的應激反應較成人小，難以達到最大耗氧量，因此運動試驗僅適合5歲以上的、能夠合作的患兒。Nedeljkovic等［40］對166例川崎病患者進行多巴酚丁胺、潘生丁以及運動負荷超聲心動圖試驗，研究結果發現對≥50%冠狀動脈狹窄的診斷敏感度分別為96%、93%、90%，特異度分別為92%、92%、87%，3種方法比較差異無統計學意義，對冠狀動脈狹窄診斷均具有較高的準確性。

3.2.6 雙源CT 近年有研究報道雙源CT等非侵入性手段可以診斷心肌損害及冠狀動脈瘤。郁怡等［41］對10例川崎病患兒行超聲心動圖及雙源CT檢查，8個位于冠狀動脈中遠段的冠狀動脈瘤超聲心動圖均未能顯示，而被雙源CT檢出，5例患兒擴張的瘤內可見附壁血栓，部分血栓鈣化。可見雙源CT對于冠狀動脈遠段的病變具有優越性，可明確冠狀動脈遠段的病變，同時在觀察冠狀動脈瘤內膜和瘤內血栓方面較超聲心動圖有明顯的優勢，可顯示冠狀動脈內的細小血栓，新鮮的低回聲附壁血栓及鈣化的血栓。

4 川崎病合并冠狀動脈病變的非藥物治療

最終約有4%的川崎病患者因冠狀動脈狹窄或阻塞、鈣化，進展為缺血性心臟病，表現為心絞痛、心肌梗死、心律失常，甚至猝死。冠狀動脈旁路移植術(GABG)為川崎病致缺血性心臟病患者的標準治療方法，但血管橋的遠端通暢率仍存在爭議，特別是年幼兒童。近10年來，還有一些學者嘗試導管介入療法治療川崎病所致冠狀動脈病變，獲得了令人欣喜的效果，如冠狀動脈內溶栓術［42］、經皮腔內冠狀動脈成形術 (PTCA)［43］、冠狀動脈內支架術［44］等。

綜上所述，川崎病病因未明，早期診斷有一定難度，部分患兒可出現心血管系統損害，有的損害可能持續終生，嚴重影響患者的生活質量。目前有較多方法用于評價冠狀動脈損傷和心肌缺血程度，但各個方法之間靈敏度及特異度的比較尚待進一步研究。對于疑似川崎病，或者已經確診川崎病的患兒，應盡早檢查，明確有無心血管系統損害，特別是冠狀動脈損傷及心肌缺血，及早進行干預，防止嚴重并發癥的發生和發展。

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