骨質(zhì)疏松藥物研究進(jìn)展

許海芬

廣西桂林平樂縣人民醫(yī)院，廣西 桂林 542400

目前，骨質(zhì)疏松癥的藥物研究主要集中在幾個(gè)方面:一是開發(fā)目前已有藥物的新品種，新劑型，減少不良發(fā)應(yīng)或者增加患者的依從性;二是研究目前已有藥物之間的相互作用，相互取長(zhǎng)補(bǔ)短;三是在深入了解骨重建調(diào)控機(jī)制的基礎(chǔ)上，研發(fā)新型的改變細(xì)胞功能和基因表達(dá)的藥物。目前治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的藥物主要有:①抑制骨吸收的藥物，包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽等;②增加骨形成的藥物包括甲狀旁腺激素、他汀類等;③抗骨吸收并促骨生成活性維生素D3等。現(xiàn)就骨質(zhì)疏松癥治療藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 骨吸收抑制藥

1.1 雌激素 (Estrogen)與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM)雌激素替代治療(HT)曾經(jīng)是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的重要方法之一，在雌激素缺乏患者 (包括正常絕經(jīng)后患者)中，長(zhǎng)期 (＞5年)使用雌激素能使椎體或髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低34%，其他部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低23%［1］，而且能緩解糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥。但是，一系列臨床觀察報(bào)告:雌激素能增加冠狀動(dòng)脈性心臟病，乳腺癌和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)［2］，使人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了雌激素替代治療的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。目前，雌激素替代治療已經(jīng)成為了治療骨質(zhì)疏松癥的二線方案。SERM是一類人工合成的非激素類制劑，選擇性作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織產(chǎn)生不同的類雌激素或抗雌激素作用，在一定程度上避免了雌激素的不良反應(yīng)。SERM代表藥物有他莫昔芬 (tamoxifene，TAM)、屈洛昔芬 (dmloxifene，DRO)和雷洛昔芬 (raloxifene，RA)等，此外，還有衲福昔芬 (Nafoxidine，NAF)、阿佐普芬 (Arzoxifene)等在研發(fā)中。RA與ERT相比，不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，可降低血脂。常見的不良反應(yīng)是腿部痙攣痛和潮熱，罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)是深靜脈栓塞［3］。

1.2 降鈣素 (calcitonin，CT)

CT抑制破骨細(xì)胞的活性，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量及減慢其成熟速度，以減少骨量的丟失，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。CT可作用于神經(jīng)中樞特異性受體，抑制疼痛遞質(zhì)前列腺素的合成，在治療骨質(zhì)疏松癥引起的全身性疼痛方面效果明顯。長(zhǎng)期應(yīng)用易發(fā)生脫逸現(xiàn)象［4］，其發(fā)生原因可能主要與CT受體活性改變有關(guān)。長(zhǎng)期使用CT會(huì)引起低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，應(yīng)配合使用鈣劑和維生素D。目前人工合成的鈣劑有:鮭魚降鈣素 (密鈣西，sCT)、鰻魚降鈣素 (益鈣寧，eCT)、人降鈣素 (hCT)和豬降鈣素 (pCT)。

1.3 雙膦酸鹽 (bisphosphonates，BP)

臨床使用的BP藥物包括:第一代的依替膦酸 (etidronate，ETD)和氯甲雙膦酸 (elodronate，CLD);第二代的帕米膦酸 (pamidronate，PAD)、阿侖膦酸 (alendronate，ALD)和利塞膦酸 (risedronate，RID);第三代的伊苯膦酸(ibandronate，IBD)和唑來膦酸 (zoledronate，ZOD)其他新研制的二磷酸鹽藥物還包括米諾磷酸 (Minodronate)，伊班磷酸 (Ibandronate，Boniva)等。隨著二磷酸鹽的廣泛應(yīng)用，除開對(duì)肝腎功能和胃腸道的影響外，二磷酸鹽的其他不良反應(yīng)作用也逐漸被人們認(rèn)識(shí)，例如會(huì)增加心臟突發(fā)風(fēng)險(xiǎn)特別是房顫的風(fēng)險(xiǎn)、出現(xiàn)延期愈合或骨不連及下頜骨骨壞死［5］。

1.4 胰高血糖素樣肽2(Glucagon－h(huán)ke peptide 2，GLP·2)

GLP·2是新型的抗骨質(zhì)疏松藥物，通過影響其它激素比如PTH而發(fā)揮作用，在一項(xiàng)為期120天的二期臨床試驗(yàn)中GLP－2能明顯的抑制骨吸收，但是骨形成并沒有受到影響［6］。

1.5 組織蛋白酶K阻滯劑 (Cathepsin K inhibitors)

Cathepsin K(CatK)是由破骨細(xì)胞選擇性表達(dá)的最主要的一種半胱氨酸蛋白酶，CatK在酸性環(huán)境中對(duì)膠原纖維有很強(qiáng)的分解活性，被認(rèn)為在骨吸收過程中起了重要的作用。在致密性成骨不全等骨吸收低下的疾病中，均發(fā)現(xiàn)了Cathepsin K的缺乏［7］。主要的不良反應(yīng)包括皮膚瘙癢和皮膚硬皮樣改變。目前還有很多CatK阻滯劑也在研發(fā)中，比如MIV－701也完成了一期臨床試驗(yàn)［8］。

2 促進(jìn)骨形成藥物

2.1 甲狀旁腺激素 (Parathyroid Hormone，PTH)

目前用于臨床的有 rh PTH(1～84)，rh PTH(1～34)。rhPTH(1～34)即特立帕特，特立帕特可增加骨髓瘤發(fā)生率［9］。現(xiàn)處于研究階段的甲狀旁腺激素類藥物有:環(huán)狀肽衍生物 PTH(1～31);PTH相關(guān)蛋白1～36(PTHrp);PTHrp衍生物 －BA058(先前的 BIM44058);PTH－Fc復(fù)合蛋白－PTH(1～34)同人體lgG1的Fc片段融合。Fc片段可增加PTH的半衰期，每周注射1次可明顯增加抗骨代謝的作用［10］。

2.2 他汀類

Pritchett研究表明，他汀類可提高BMP－2(bonemorphpgenic protein2)的表達(dá)，促進(jìn)成骨作用，抑制破骨細(xì)胞活性。Bauer等項(xiàng)研究表明，他汀類能顯著降低受試者髖骨骨折發(fā)生率［11］。

3 抗骨吸收并促骨生成活性維生素D

活性維生素D主要包括阿法骨化醇和骨化三醇。研究表明，阿法骨化醇可抑制破骨細(xì)胞形成，增加成骨細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)骨生成。目前處于基礎(chǔ)臨床測(cè)試階段的活性維生素D主要有RO－26－9228，ED－71等［12］。

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