替吉奧在中晚期胃癌治療中的研究進展

張 西

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，居全世界惡性腫瘤死因第4位，平均每年死亡病例約為70萬［1］。中晚期胃癌占整個胃癌發病率的60% ～80%，多伴有淋巴、血行、腹膜轉移，或直接浸潤擴散［2］。而胃癌對化療相對敏感，化療是目前中晚期胃癌的主要治療手段。

替吉奧(S-1)是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀所組成的復方膠囊制劑。替吉奧在日本1999年被批準用于晚期胃癌，2001年被批準用于進行性或復發性頭頸部腫瘤，2003年獲準用于進行性或轉移性結直腸癌，2004年被批準用于進行性非小細胞肺癌，2005年獲準用于轉移性乳腺癌及轉移性胰腺癌等治療［3］。替吉奧是目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物，但它尚未在其他主要國家推廣使用。本文就目前替吉奧在中晚期胃癌治療的臨床研究進展進行簡要綜述。

1.替吉奧的藥理作用

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀所組成。替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，主要在肝微粒體細胞色素P450代謝酶系作用下轉變為5-氟尿嘧啶起抗腫瘤作用。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可延長血液和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥效時間。奧替拉西鉀經口服吸收后可在胃腸道內選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉移酶，阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化，減輕5-氟尿嘧啶引起的胃腸道毒副作用［4］。因此替吉奧比5-氟尿嘧啶有更強的抗腫瘤作用，而胃腸道不良反應較輕。

2.替吉奧單藥治療

對于中晚期胃癌，單藥治療一般難以達到完全緩解的效果，并且有效率較低，有效時間較短。與之不同的是，目前研究發現S-1單藥能夠提高近期有效率，并有望成為老年晚期胃癌患者的一線治療方案。一項Ⅱ期研究顯示，對于年齡超過75歲的晚期胃癌患者進行替吉奧一線治療后，用藥劑量為(25～60)mg/d，中位無疾病進展生存時間(PFS)及中位總生存期(OS)分別達到了3.9個月和15.7個月，并且無4度毒副反應發生［5］。目前該項研究的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3.替吉奧聯合化療

3.1 替吉奧聯合鹽酸伊利替康(開普拓) 開普拓是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，治療晚期胃癌的單藥有效率在20%左右。在聯合治療方面，GC0301/TOP-002試驗將替吉奧和開普拓聯合對晚期胃癌患者進行一線治療做了嘗試。其中替吉奧組方案為替吉奧80mg/(m2·d)，服用4周，6周重復;開普拓組為替吉奧80mg/(m2·d)，服用3周，開普拓80mg/m2，d1、d15，5周重復。結果顯示，替吉奧組162例RR為26.9%，開普拓組164例RR為41.5%(P=0.035);替吉奧組和開普拓組PFS分別為3.6個月和4.5個月(P=0.1565)，替吉奧組和開普拓組中位OS分別為3.6個月和4.5個月(P＞0.05)。兩方案的毒副反應均可耐受，但是開普拓組中性粒細胞減少、腹瀉和食欲下降較為多見。說明開普拓聯合替吉奧與單藥替吉奧相比，雖然中位OS及PFS沒有明顯差異，但RR明顯提高［6］。由于本研究例數較少，因此替吉奧聯合開普拓能否作為標準方案有待進一步擴大試驗。

3.2 替吉奧聯合奧沙利鉑 第三代鉑類藥物奧沙利鉑在消化道腫瘤方面有一定的優勢。替吉奧和奧沙利鉑聯合化療似乎可以獲得較好的療效和較低的毒副反應發生率。有學者將奧沙利鉑聯合替吉奧作為晚期胃癌的一線化療方案進行嘗試，該研究共納入患者55例，結果RR為59%，疾病控制率為84%，中位PFS為6.5個月，1年生存率為71%;未發現4級毒副反應，主要的3級毒副反應包括中性粒細胞減少、貧血、厭食、乏力等，比例并不高［7］。

3.3 替吉奧聯合順鉑 一項在日本SPIRITS的開放性研究對既往無化療史且已不能切除的復發性或進展期胃癌患者進行替吉奧聯合順鉑和單藥替吉奧治療對比，其中單藥替吉奧組共150例:替吉奧(40～60)mg/m2，bid×4w，q6w;替吉奧聯合順鉑組共148例:替吉奧(40～60)mg/m2，bid×3w，順鉑60mg/(m2·d)。研究結果顯示聯合化療組的 RR為54.0%，單藥組RR為31.1%，P=0.001;聯合化療組中位PFS為6.0個月，單藥組中位PFS為4.0個月，P＜0.001;聯合化療組OS為13.0個月，單藥組OS為11.0個月，P=0.04。聯合化療組的RR、中位PFS及OS均明顯延長。由此研究者認為替吉奧聯合順鉑可以作為晚期胃癌患者的一線治療方案［8］。近年來研究也發現替吉奧聯合順鉑化療方案不僅安全性好，還可以提高患者生活質量，適合患者門診使用，并且替吉奧較順鉑先使用更能提高療效［9］。

3.4 替吉奧聯合紫杉醇 既往研究顯示紫杉醇在晚期胃癌的治療中顯示出很好的效果，而在與替吉奧聯用方面，Kunisaki等進行的一項Ⅱ期研究發現，對45例入組的既往無化療史且不能切除的中晚期胃癌患者給予紫杉醇聯合替吉奧一線治療(替吉奧每天2次，口服，d1～d7，每2周重復;紫杉醇40mg/m2，iv，d1、d15)，結果 25 例部分緩解(PR)，1 例完全緩解(CR)，RR達到57.8%，中位PFS為6.9個月，中位OS為15.3個月，主要的3、4級毒副反應僅為中性粒細胞減少癥(40.4%)和白細胞減少癥(29.8%)［10］。

以上簡單介紹了抗腫瘤新藥替吉奧在晚期胃癌治療的一些研究成果。作為替加氟的改良制劑，替吉奧的抗腫瘤活性譜與氟尿嘧啶相似，尤其對進行性或晚期胃癌、胰腺癌、結直腸癌等作用更強。臨床試驗研究顯示，替吉奧治療患者的耐受性良好，主要副反應僅為胃腸道毒性及骨髓抑制，并且他們的嚴重程度及發生率相對較低。替吉奧作為口服藥與靜脈內連續輸注氟尿嘧啶效果相似，可以門診給藥，也可以為患者節省開支。

老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營養狀況較差，免疫功能低下，傳統靜脈化療雖有一定療效，但在延長生存期、改善生活質量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，多采用姑息治療或放棄治療［11］。對于老年中晚期胃癌患者，化療已成為積極治療的主要手段。因此，如何合理的應用化療藥物，使其發揮最大療效并盡可能減少其毒副反應是目前老年中晚期胃癌化療研究的熱點。

目前替吉奧在國內尚處于臨床試驗階段，從現有的臨床數據看，替吉奧對胃癌療效較為突出，有望成為胃癌化療的一線用藥，并推廣到多種實體瘤的治療中。

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7 Koizumi W，Takiuchi H，Yamada Y，et al.PhaseⅡ study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study)［J］.Ann Oncol，2010，21(5):1001-1005.

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