抗心律失常藥物研究進展

李 丹 馮志強

心律失常是指心律起源部位、心搏頻率與節律以及沖動傳導等任一項異常，是臨床常見的疾病之一。由于心律失常的病因、種類比較復雜，加上近年來抗心律失常藥發展迅速，品種繁多，作用機制和不良反應尚不完全清楚，因此進一步深入研究藥物的作用機制、觀察臨床效果、不良反應及預后等是十分必要的。

1.心律失常機制和常用治療方法

就心律失常發生的機制來說，主要是沖動形成異常(自律性異常和出發活動，都可導致沖動異常發放)和沖動傳導異常，某些類型的心律失常可能同時存在兩種情況。折返是快速心律失常中最常見的發生機制，可導致傳導阻滯，Franze等［1］認為室性心律失常可能與機械-電反饋有關;最近的研究表明［2］鈣調蛋白信號轉導途徑在心肌缺血和心肌梗死相關的心律失常的發生中起重要作用;而馮志強［3］等用自行設計的閉胸同步記錄心室內外膜MAP技術，認為心室內、外膜MAP不發生同步變化，心室內外膜電活動分裂是導致室性心律失常的可能機制。另外，基因缺陷與離子靶點假說也引起越來越多的重視，抗心律失常藥物也可致心律失常。

心律失常可以發生在健康人群，更常發生在有器質性心臟病和充血性心力衰竭的患者，有的心律失常可以無癥狀、無害，不需治療，而另一些尤其持續的室上性和室性快速心律失常則可產生臨床癥狀，嚴重影響生活質量，甚至引起死亡或猝死，需要積極有效的治療。近年來心律失常的治療取得一些進展，包括:①預防性用藥，正常飲食，有規律的鍛煉，可減少心律失常的發生，但需要長期用藥，而且有些心律失常可能是遺傳基因突變，預防性用藥可能無效。②植入除顫器可終結和防止猝死［4］，作用明顯，但由于價格昂貴，無法普遍使用。③基因治療，是一種很有前景的新的治療方法。病毒基因轉導也被用于轉化靜止的心肌細胞為起搏細胞，是植入電子裝置的潛在替代品［5］。雖然電子裝置作用顯著，基因治療很有前景，但是對可以預防和治療心律失常有效藥物的需求仍十分迫切，通過大規模臨床研究重新評價原有藥物，且有不少新藥面世。

2.經典的抗心律失常藥物

抗心律失常藥物的作用機理主要是通過影響心肌細胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細胞的電生理特征。Vaughan Williams分類法根據藥物的主要作用通道和電生理特點，將眾多化學結構不同的藥物歸納成四大類。

2.1 Ⅰ類鈉通道阻滯藥 阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度抑制心肌細胞膜K+、Ca2+通透性，延長復極過程，降低自律性，減慢傳導性，根據鈉通道阻滯藥的作用長度，此類藥又可分為三個亞類:

Ia類:對0相去極化與復極過程抑制作用均強，如奎尼丁。奎尼丁用于臨床實踐，以控制心房和心室心律失常，更越來越多地用于治療QT綜合癥。但是奎尼丁本身又有致心律失常作用，晚鈉離子流是奎尼丁致心律失常作用的調節劑，晚鈉離子流致心律失常的作用增強是由低濃度奎尼丁造成的［6］。

Ib類:如美西律，其化學結構及電生理效應均與利多卡因相近似，減低收縮期除極鈉離子內流，抑制心肌傳導纖維的自律性，縮短動作電位，相對延長有效不應期，降低興奮，治療劑量對竇房結、心房及房室結傳導影響很小。口服適用于慢性室性心律失常，靜脈注射適用于急性室性心律失常。對一般室性心律失常的有效率為60%左右，對惡性室性心律失常的有效率為20% ～30%，且副作用多見，長期服用，可使療效降低。

Ic類:明顯抑制0相去極化，對復極的抑制作用較弱，阻斷鈉離子電流，使傳導減慢，動作電位時程(APD)的離散度增大，如普羅帕同、恩卡尼、氟卡尼等。Pott C等［7］的實驗證實氟卡尼能夠抑制兒茶酚胺依賴性室性心動過速。I類藥物在抗心律失常的同時又有明顯的導致心律失常效應，特別是Ic類抗心律失常藥，增加心律失常患者的風險，在一項名為CAST的臨床試驗(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial，心律失常抑制試驗)中發現:服用這兩種藥物患者的死亡率遠遠高于服用安慰劑患者的死亡率。其原因可能為:恩卡尼和氟卡尼阻斷了鈉離子內流，使心室肌內的沖動傳導減慢，復極的離散度增大，造成了快速性心律失常的折返機制。

故而，I類抗心律失常藥只在非威脅生命的心律失常且患者的心臟結構功能正常，即無心肌缺血、心肌梗死、瓣膜病變、心肌肥厚或傳導系統疾病的病例中使用。現已逐漸被其他抗心律失常藥物替代。

2.2 Ⅱ類:β腎上腺素受體拮抗藥 抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對動作電位幅度和去極化速率影響小，β受體阻斷藥能減弱或抵消兒茶酚胺對心臟的興奮作用，使心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，如美托洛爾等。主要用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、治療慢性充血性心力衰竭等。不少β受體阻滯劑為脂溶性，容易通過血腦屏障進入中樞，與中樞部位的β受體結合后起到中樞性抗心律失常作用。根據藥物對β受體的選擇性，可分為非選擇性、選擇性β1受體阻斷劑和α、β受體阻斷劑。有證據表明β1受體阻斷劑比非選擇性β受體阻斷劑更為有效，其機制為抑制去甲腎上腺素釋放，降低心排血量和中樞神經系統作用。有研究表明［8］β受體阻斷劑美托洛爾可降低心肌梗死增加上的酪氨酸羥化酶RNA表達水平，影響酪氨酸羥化酶的活性和去甲腎上腺素的合成，改善心臟電生理特性，降低心律失常的發生。

2.3 Ⅲ類鉀通道阻滯藥 抑制交感神經興奮所致的起搏電流、鈉電流和L型鈣電流增加，表現為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導性，延長動作電位時程，可分為兩類:

2.3.1 單純型:特異性Ⅰkr阻滯劑，如多非利特等，主要用于房性心律失常(房顫、房撲)。這類藥物僅阻滯Ⅰkr，對APD的調節呈負性頻率依賴性特點，即心率愈慢，延長APD的作用愈強，以至過度延長APD而誘發早后電位(EAD)，表現為尖端扭轉型室性心動過速(Tdp)，使致死危險性增加。

2.3.2 復合型:兼有阻滯Ⅰk、ⅠNa、ⅠCa(L)，此外還有非競爭性拮抗α、β受體作用，如胺碘酮。胺碘酮由于其具有復雜的電生理效應已成為眾多治療心律失常的最有效藥物之一［9］。代謝產物為去乙基胺碘酮(FGA)，亦具抗心律失常活性，但長期應用胺碘酮的不良反應較多，其中以甲狀腺、視網膜損害及肺部毒性為主，上述不良反應與其結構中的碘關系密切。鑒于胺碘酮許多不良反應均來自其結構中的碘，近期一系列不含碘的苯并呋喃衍生物被合成出來，而決奈達隆作為其中一種，因其不含碘，所以不會引起與碘相關的不良反應。決奈達隆可以預防心房顫動或恢復竇性心律，而且可以預防室性心律失常，藥物作用表現更顯著，而比之單純阻滯Ⅰkr的藥物(如多非利特等)發生Tdp者極少。

2.4 Ⅳ類鈣通道阻滯藥 目前應用于臨床的鈣通道阻滯藥主要是選擇性作用于電位依賴性Ca2+通道L亞型的藥物，如維拉帕米、哌克昔林及地爾硫卓，作用于T、N、P、R、Q亞型的阻滯藥仍在研發中。近來發現鈣通道阻滯藥與鈣通道的結合力和膜去極化呈正比，即通道開放概率越高，鈣通道阻滯藥與通道結合力越強，心肌細胞中的Ca2+量減少的就越多，繼而可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，降低心肌耗氧量，降低竇房結自律性，減慢房室結傳導性，降低竇房結自律性，減慢心率等負性作用［10］。在臨床上廣泛用于治療心絞痛、高血壓、心律失常等疾病，在再灌注前或再灌注即刻使用鈣通道阻滯劑，可減輕損傷時細胞內鈣超載和維持細胞的鈣穩態，鈣通道阻滯藥與β受體阻滯劑相比，可使腦卒中的危險性降低14%(有統計學意義)，主要心血管事件、心血管疾病死亡以及總死亡率兩者相似，而冠心病與心衰危險性分別增加12%和15%，但無統計學意義。鈣通道阻滯藥已廣泛應用于臨床，積極實施個體化給藥肯定會獲得良好效果。

3.抗心律失常藥物的研究進展

3.1 腺苷 腺苷作用于G蛋白耦聯的腺苷受體，激活乙酰膽堿敏感鉀通道，降低自律性。同時抑制L型鈣通道，延長房室結ERP。正常狀態下細胞間隙中的腺苷濃度很低，但代謝應激(缺血和缺氧)可刺激腺苷的大量釋放，并與心血管細胞膜表達的腺苷受體結合觸發細胞內一系列反應，其中腺苷受體的A1亞基的變構可產生抗心律失常的效應［11，12］，興奮A1受體拮抗兒茶酚胺，并抑制神經末稍釋放去甲腎上腺素，降低心肌細胞對氧的需求量，增強心肌細胞對缺血和缺氧的耐受力，發揮限制細胞死亡和失功能的作用，且對正常心肌細胞的Na+-K+泵存在亞基特異性的調節作用，通過A1受體和PKC通路介導可特異性的抑制高親和力的α2亞基Na+-K+泵電流。膽堿是臨床上治療陣發性室上性心動過速的首選藥物，也可迅速終止折返性室上性心動過速，使用時需靜脈快速注射給藥。

3.2 抗氧化劑 有研究發現在心肌缺血的心內膜上活性氧的量是增加的，受損細胞清除自由基的能力失衡，抗氧化酶減少，及時補充抗氧化劑有利于減輕損傷。四甲基氧代胡椒聯苯自由基(TEMPO)是一種活性氧清除劑，能夠在活性氧增多的區域阻止心肌缺血時發生局灶性的室性心動過速［13］。除此之外，抗氧化劑還有抗氧化酶類如SOD、維生素類、巰基化臺物還原型谷胱甘肽(GSH)、白細胞功能抑制劑前列環素PGI2等都可通過抗氧自由基的作用而減少心肌的損傷。

3.3 HERG1通道激動藥 心肌動作電位是不同離子通道共同作用的結果，動作電位的復極化依賴三種鉀電流IKr，IKs和IK1的共同作用，IKr通道由4個HERG亞基形成嵌合體組裝而成。目前認為，心肌細胞上的IKr/HERG是心肌細胞主要的復極電流，決定復極2期的平臺期，構成動作電位時程的主要成分，是影響動作電位時程的重要電流。任何鉀離子通道特別是HERG鉀離子通道的功能缺失或被藥物抑制［14］，可導致獲得性 QT延長綜合征，室性心律失常，發生猝死［15］，HERG1通道激動藥就是通過激動HERG通道來達到抗心律失常的目的，最早的HERG通道激動劑報道于2005年，但現在應用于臨床的藥物很有限［16］，IKr/HERG作為抗心律失常藥物作用的最佳靶點［17］，很有研究價值。

3.4 膽堿 膽堿作為M受體激動劑對心臟具有產生負性肌力和負性頻率的作用。近年來研究發現心肌組織存在M1至M5多種M受體亞型，M2受體不再被認為是調節心率和心臟收縮力，控制心肌動作電位的唯一功能性亞型。膽堿通過激動心肌M3受體誘發一外向鉀電流(IKM3)，而IKM3能夠使心肌細胞自律性降低，也是降低心律失常發生率的主要原因之一，并在維持心臟離子通道平衡中起重要作用，可降低心律失常的發生時間和發生率。有實驗證明M3受體激動劑膽堿能夠對抗M3受體阻斷劑引起的心律失常，M3受體/IKM3可能是抗心律失常的新靶點［18］。

3.5 血管緊張素受體阻滯劑 有研究顯示:心律失常發生率與血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ水平呈顯著的正相關，表明血管緊張素可促發心律失常，尤以血管緊張素Ⅱ更為明顯。其促發心律失常的機制可能為:①血管緊張素可使心肌重構;②促發血管平滑肌增生，血管壁增厚、硬化、狹窄，誘發心肌梗死，心肌缺血缺氧，易發生心律失常;③可延長L型鈣通道電流的激活和失活時間，激活非常態內向整流性鉀通道電流，這些離子通道改變，可導致心肌細胞電不穩定而促發心律失常。

血管緊張素Ⅱ受體在心血管的病理生理學中起重要作用，是許多心血管疾病治療的主要藥理學靶點，其激活與循環系統的突發損傷或者血液動力學的改變有關。因此，血管緊張素受體阻滯劑可與受體作用抑制血管緊張素Ⅱ的作用，對于心血管疾病的好轉是很有前途的［19］，如卡托普利等，臨床上一般用于心房顫動的預防，也可用于預防室性及房性心律失常的發生。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可與血管緊張素轉化酶抑制劑合用，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統而降低血壓，促進心律失常患者的電復律［20］，可使神經激素活性的下降、血流動力學的好轉、結構重構及電重構發生的逆轉從而起到抗心律失常的作用。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與血管緊張素轉化酶抑制劑對離子通道的影響尚待進一步研究。

3.6 中藥制劑 中醫認為心律失常的主要病機是心氣不能主血脈，血脈運行失暢所致［21］。目前抗心律失常中藥研究較多的單方藥有苦參、人參、黃連、牡丹皮、甘草、蓮子心、冬蟲夏草、甘松等，主要作用靶點為心肌細胞膜上的鈣通道、鈉通道和鉀通道。同時能減少自由基的產生，降低脂質過氧化。單味中藥雖有抗心律失常的藥理學作用，但在中醫理論體系指導下，并不將單味中藥直接應用于臨床治療，而是結合中醫的辨證、配伍等理論，將幾味中藥組合在一起，應用于心律失常的臨床治療。現代中藥學的研究更熱衷于從單味中藥中提取有抗心律失常作用的有效部位或有效成分做進一步的研究和開發［22］。除此之外還有中成藥，在馮志強、肖業偉［23］等的研究中復方丹參注射液用于治療心肌缺血所致的心律失常，在用藥過后的單向動作電位圖形上可見心律失常的表現有明顯改善，機制可能為丹參能產生類似心肌缺血預適應的病理生理過程，起到了ATP敏感性鉀通道開放劑效應。丹參抑制了鈣離子內流，復極化加速。中藥同西藥相比，療效同樣顯著，但較少的不良反應必將得到全世界范圍的關注和認可，具有廣闊的發展前景。

3.7 omega-3-脂肪酸 構成脂肪的脂肪酸通常分為飽和、單不飽和以及多不飽和3種。omega-3-脂肪酸是多不飽和脂肪酸的一種，α-亞麻酸、DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)都屬于omega-3-脂肪酸系列，omega-3-脂肪酸不能直接在體內合成，可從海魚等食物中攝取。脂肪酸抗心律失常的作用機理主要是通過抑制心臟細胞膜的離子通道從而穩定心電興奮性。

目前的研究結果顯示，日常膳食中攝入omega-3-脂肪酸可以抑制血凝塊的形成，有效作用于心血管疾病的多個環節，最主要的作用環節是減少缺血引發的心律失常，并減少由此造成死亡的危險。但是美國食品藥品管理局(FDA)建議生產商在其產品中將omega-3的每日攝入量限制在1克以內，因為如果每日從食物和添加劑中所獲得的總攝入量超過3g，在某些個體中會出現大量出血傾向。

3.8 他汀類 他汀類對室性心律失常和房顫的發生表現出保護效應，他汀類藥物不僅作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑降低血清膽固醇水平，還通過改善血管內皮功能、抑制炎癥及氧化反應、抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑、減少心肌梗死面積和無復流，以及改善心率變異性、減少QT間期離散度等其他多效性在心律失常等心血管損傷中發揮其作用。臨床上使用的藥物有阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁等，能夠抑制心肌缺血引起的局灶性室性心動過速，達到抗心律失常的作用［24］，防治惡性心律失常，因而減少心臟猝死。有研究表明［25］經常規律性服用他汀類藥的冠心病患者，心房顫動的發生率為8%，間斷服用他汀類藥者心房顫動發生率為10%，不服用他汀類藥的冠心病患者心房顫動發生率為15%，且服用他汀類藥物越久，劑量越大，發生心房顫動的相對危險就越小，而與血脂基礎水平和治療后水平無關，是獨立于降脂療效之外的效應。但他汀類藥物對心肌細胞離子通道是否產生直接作用尚需進一步研究。

4.展望

抗心律失常藥物的研發近些年取得了很大的進展，除了傳統的抗心律失常藥物外，一些非傳統的抗心律失常藥物也被發現有抗心律失常的一面，雖然有的還沒有完全應用于臨床。除前文列舉的以外，連接蛋白調節劑、Na+-Ca2+交換抑制劑等治療也很有希望。現在，在基因和細胞水平上可以有選擇性的以單一的電流為靶點，對于心律失常來說，可產生理想的治愈性治療。鑒于現在心律失常的發病率越來越高、越來越年輕化，研發出效果好，副作用小的抗心律失常藥物是非常必要的，這還需要廣大醫務工作者的共同努力。

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