左卡尼汀與肝病的相關(guān)性

傅熙玲

東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院，江蘇南京 210000

左卡尼汀（L-carnitine，LC）又名左旋肉堿，化學(xué)名β-羥基γ-三甲氨基丁酸，是廣泛存在于機(jī)體組織中的特殊氨基酸，可促進(jìn)長鏈脂肪酸的氧化。LC在哺乳動(dòng)物體內(nèi)可以合成，在動(dòng)物性食物中含量高，因此飲食正常的健康人不會(huì)發(fā)生卡尼汀缺乏癥。也沒有文獻(xiàn)報(bào)道輕度膳食不平衡會(huì)導(dǎo)致卡尼汀缺乏癥。但在許多疾病情況下，人體內(nèi)體液和組織中的卡尼汀水平會(huì)發(fā)生變化，這表明卡尼汀的內(nèi)源性合成受到損害，使內(nèi)源性卡尼汀不足以滿足機(jī)體的總需求。

1 LC的生理作用與代謝

1.1 LC生理作用

①經(jīng)過三羧酸循環(huán)進(jìn)行β氧化，產(chǎn)生三磷酸腺苷，以提供人體重要臟器的所需能量；②保持細(xì)胞線粒體內(nèi)乙酰CoA（乙酰脂酰輔酶A）/脂酰輔酶A（COA）比值的穩(wěn)定；③促進(jìn)蛋白質(zhì)降解及纈氨酸、賴氨酸和異亮氨酸的α酮酸氨化；④通過防止鐵鰲化合物的形成捕捉自由基，起次級(jí)抗氧化防御屏障作用；⑤LC缺乏時(shí)，肝臟生酮體的過程會(huì)受到阻礙；⑥通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞線粒體內(nèi)賴氨酸、蛋氨酸、氨基酸的代謝；⑦刺激脂肪酸氧化，促進(jìn)肝臟合成尿素；⑧促進(jìn)氨代謝，增加氨與尿素結(jié)合后從尿中排出，降低血氨及顱內(nèi)氨水平。

1.2 LC的合成及代謝

LC在肝臟和腎臟進(jìn)行生物合成，正常情況下人體每日卡尼汀的需要量為400 mg，其中50%是由肝腎從賴氨酸和蛋氨酸合成，其余則從食物中攝取；主要在腎臟代謝正常情況下LC經(jīng)腎小球?yàn)V過后85%上經(jīng)腎小管重吸收進(jìn)人血液循環(huán)，其余從尿液排出。

1.3 LC的毒性

卡尼汀是無毒物質(zhì)，其LD50值與氨基酸LD50值相近。副作用較少，偶見腹痛、腹瀉、嘔吐等，部分可出現(xiàn)腥臭和尿味[1]。

2 LC與肝病

慢性肝病可致LC缺乏：由于肝臟是機(jī)體合成卡尼汀的主要部位，因而當(dāng)肝臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷可能會(huì)減少機(jī)體內(nèi)源性卡尼汀的合成，造成繼發(fā)性卡尼汀缺乏。Rudman等[2]調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝硬化患者卡尼汀缺乏十分嚴(yán)重，血液中的卡尼汀水平只有健康人和其他住院患者的25%，尿卡尼汀水平更低，只有15%。尸檢發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者肝臟卡尼汀水平也只有其他住院患者的1/4 ～1/3，因?yàn)橥ㄟ^膳食這些健康人和住院患者提供的肉堿是等量的，提示肝硬化患者卡尼汀缺乏可能與內(nèi)源性合成不足有關(guān)。Selimoglu等[3]檢測了31個(gè)慢性乙型肝炎的兒童的血清及肝臟卡尼汀水平，與健康對照組相比顯著降低。藺小紅等[4]檢測急、慢性病毒性肝炎血清游離肉堿水平與健康人比較，結(jié)果表明，急、慢性肝炎血清游離肉堿水平明顯低于正常對照組，提示肝病患者可發(fā)生肉堿代謝異常，肝臟疾病是導(dǎo)致繼發(fā)性肉堿缺乏的原因之一。

2.1 LC與肝硬化

慢性肝病患者，肝臟中卡尼汀合成障礙，阻礙了脂肪酸氧化，使脂肪酸及其他有害物質(zhì)堆積，形成脂肪變性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，加重肝功能損害。Rudman等[2]發(fā)現(xiàn)肝硬化導(dǎo)致的卡尼汀缺乏的患者，20%～60%伴有脂肪肝。因此補(bǔ)充左旋肉堿能有效地改善肝臟脂肪代謝，為肝臟和生命活動(dòng)提供能量，調(diào)脂護(hù)肝。并且在促進(jìn)利用脂肪供能、減少脂肪沉積的同時(shí)，轉(zhuǎn)移碳原子用于氨基酸合成，進(jìn)而合成蛋白質(zhì)[5]。羅時(shí)敏等[6]觀察LC在肝硬化大鼠全胃腸外營養(yǎng)（TNP）時(shí)的作用，結(jié)果證明其可以改善肝硬化TNP時(shí)進(jìn)一步肝損害和脂代謝紊亂。

2.2 LC與非酒精性脂肪肝

用MET-88（一種LC合成抑制劑）喂養(yǎng)雌性SD大鼠，可減少肝臟卡尼汀含量，并為劑量依賴關(guān)系，可增加大鼠肝臟的脂肪含量，進(jìn)而表明卡尼汀缺乏可引起肝臟脂類代謝異常[7]。因此補(bǔ)充LC可以促進(jìn)肝臟的脂質(zhì)代謝，馮宇等[8]報(bào)道補(bǔ)充外源性肉堿能夠顯著提高高脂飼料喂養(yǎng)的半饑餓大鼠血中游離肉堿濃度，加速動(dòng)物體內(nèi)脂肪代謝。劉蘇等[9]對非酒精性脂肪肝患者LC治療，結(jié)果證實(shí)LC能明顯改善臨床癥狀（92.24%癥狀消失），降低增高的血清谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）和膽固醇、甘油三脂。

2.3 LC與酒精性肝病

Bykov動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：酒精能夠引起明顯的肝臟脂肪變性，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）升高，而予飲食中補(bǔ)充LC可以顯著地改善上述參數(shù)，LC能夠減輕有Kupfer細(xì)胞釋放的TNF-α，從而減輕炎癥反應(yīng)。研究表明LC在大、中劑量范圍內(nèi)對小鼠乙醇所致急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用[10]。Lapinski等[11]用LC等治療酒精性肝硬化，發(fā)現(xiàn)LC均可以明顯改善患者的臨床癥狀，并且有改善脂質(zhì)代謝及降低血氨作用。

2.4 LC與病毒性肝炎

研究表明補(bǔ)充LC能促進(jìn)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的慢性丙肝患者的脂肪酸代謝，改善血脂，從而減輕肝臟脂肪變性程度[12]。張鎖才等[13]報(bào)道復(fù)方肉毒堿治療慢性乙肝的肝功能復(fù)常率顯著提高，療程相應(yīng)縮短，治療后肝臟纖維化血清指標(biāo)顯著降低。這些可能與該藥的有效成分改善了肝臟脂肪代謝，促進(jìn)了肝細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成及肝細(xì)胞再生并及時(shí)修復(fù)受損的肝細(xì)胞有關(guān)。這些綜合結(jié)果有效地減輕了肝臟纖維化。

2.5 LC對其他多種因素所致肝損傷均有保護(hù)作用

Atila等[14]建立了大鼠肝臟缺血再灌注損傷、30%肝切除的動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)表明，外源性補(bǔ)充卡尼汀可以顯著地降低血清ALT、AST及GGT水平，提示卡尼汀能阻止肝組織中的氧自由基的損傷和炎癥反應(yīng)。另外，某些藥物引起的肝臟損害可能與其所致的卡尼汀缺乏有關(guān)，給予外源性卡尼汀補(bǔ)充可預(yù)防或改善其肝臟損害。Zeidan等[15]觀察LC（CAR）對阿霉素（ADR）所致的肝臟毒性作用的保護(hù)作用，結(jié)果表明ADR可引起肝臟亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，胞質(zhì)液泡形成及脂肪滴堆積，而CAR-ADR組則無明顯變化，提示LC可能為ADR肝臟毒性的保護(hù)劑。在四氯化碳所致急性和慢性肝損傷的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，服用LC組動(dòng)物血清ALT、AST及肝系數(shù)均明顯降低，呈現(xiàn)劑量依賴性，動(dòng)物肝組織內(nèi)超氧化物岐化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗超氧陰離子能力的活性及總抗氧化能力水平均升高，提示LC顯著穩(wěn)定肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的作用主要是通過其抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的[16-20]。

綜上所述，LC是脂肪代謝必需的輔助因子，能夠促進(jìn)脂肪酸氧化，又能使脂肪轉(zhuǎn)化為能量，從而為肝細(xì)胞修復(fù)和再生提供所需要的能量，改善肝臟的脂質(zhì)代謝、減少脂肪的沉積，可促使慢性肝病康復(fù)，從而提高肝病患者的生活質(zhì)量[21-22]。對肝病患者，要提供足夠的熱量，又不加重肝臟的負(fù)擔(dān)，只有適當(dāng)補(bǔ)充LC可能會(huì)消除高脂肪膳食的副作用，協(xié)同促進(jìn)肝病的康復(fù)。

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