藥物基因組學在藥學中的應用研究概況

崔宏偉，宋宏春，蘇秀蘭

現代藥學應用領域相當廣泛，涉及感染發作的急癥藥物治療，以及糖尿病、慢性心功能不全等慢性病癥的藥物治療。臨床對于確診的疾病，醫生往往根據患者病癥給予藥物進行治療，結果卻表現出同一藥物對患有相同病癥的不同患者有不同的藥物療效和毒副作用。部分患者服用藥物后，藥物可能沒起到任何作用；部分患者獲得滿意的治療效果；而還有一些患者服用藥物后會出現不舒服的感覺甚至危及生命。近來大量研究表明，遺傳多態性是造成不同個體對藥物反應性差異的重要因素之一[1-2]。藥物代謝與轉運酶的個體遺傳差異導致個體對藥物不吸收、無法激活前藥活性及對活性藥物的代謝緩慢等不同的治療效果，由此推動了“藥物基因組學”迅速發展。所謂藥物基因組學，是一門研究個體基因組信息對藥物反應效果的學科，同時，它將不同個體的體質差異與藥物療法中有效性的提高以及副作用的減輕聯系在一起。通過藥物基因組學技術，如全基因組掃描（genome wide scans）分析、染色體重組分型分析（haplotype analysis）及單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分析，DNA 芯片（DNA chip）技術等，對個體基因型進行測定，在用藥前對能否產生特定的用藥效果以及最佳的給藥量、副作用發生的概率等作出預測。它的產生與發展，使得醫生可以根據個體基因變異圖譜，或者某些蛋白及代謝標志物表達量，指導患者合理用藥及選擇最佳治療措施以及節約新藥開發臨床試驗階段成本。這是實現被稱為“個體化醫療”或者“個性化醫療”的醫療服務不可或缺的技術。本文將對藥物基因組學在藥學中的應用研究做一綜述。

1 藥物基因組學的產生及發展簡史

藥物基因組學（pharmacogenomics）是利用人類基因組學研究不同人群（個體）基因組遺傳學差異及其對藥物反應的影響，以促進新藥開發和臨床個體化用藥的學科[1,3]。藥物基因組學是在藥物遺傳學（pharmacogenetics）的基礎上發展起來的。

藥物遺傳學的概念是 20 世紀 50年代由 Vogel[4]提出，是研究藥物反應的遺傳學基礎的一門學科，即研究包括藥物在內的外界化學物質（尤其是有毒外源物質）引起機體反應（主要指毒性和不良反應）的遺傳多樣性。藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳基因組學信息，藥物代謝靶受體與轉運蛋白相關信息。20 世紀 80年代，分子遺傳變異研究取得進展，且將相關研究內容引入藥物遺傳學。至 20 世紀 90年代，隨著分子生物學、分子遺傳學的深入研究以及人類基因組計劃的順利實施，人類基因的多態性不斷地被發現與證實，人們認識到人體內藥物的吸收、代謝和排泄過程涉及到多個基因的相互作用，即基因的多態性導致藥物反應的多樣性[5]。首先發現的一種具有基因多態性的藥物代謝酶（CYP2D6）屬于細胞色素 P450 酶系，編碼該酶的基因具有多態性，導致患者對藥物呈現快代謝和慢代謝兩種不同的代謝方式[6]。后又陸續發現載脂蛋白 E（ApoE）基因亞型與患進行性老年性癡呆有關，凝血素基因與患血栓癥有關等，從而形成了一門以基因多態性為基礎研究藥物效應的個體間差異及其規律的新興交叉學科，即藥物基因組學。1997年6月，Abbott-Genenset 兩大制藥公司共同發起了藥物基因組計劃，隨后又有大批制藥公司進行藥物基因組開發，構建了個體遺傳與藥物反應的多樣性數據庫，標志著藥物基因組學時代的到來[7]。它是研究個體基因的遺傳學如何影響藥物反應的一門新興的藥物學和遺傳學交叉的學科[8]，其闡述了從基因水平研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系。藥物基因組學不是以發現新基因、探明疾病的發生機制和預見發病風險為目的，而是利用已知的基因組學理論，研究遺傳因素對藥物反應的影響，或以藥物效應和安全性為主要目標，研究藥物動力學和藥效學差異的基因特征，以及基因變異所致的不同個體對藥物的不同反應[9]。

2 藥物基因組學研究的內容

藥物基因組學是以提高藥物療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、清除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對藥物的不同反應，并由此為平臺開發新藥、指導合理用藥、提高藥物作用有效性、減少藥物不良反應、降低藥物開發總成本，從而努力提高患者治療質量[10]。藥物基因組學依據個體 DNA 信息，幫助其選擇適當的藥物及藥物劑量，以此提高用藥的合理性與安全性。

藥物基因組學的研究大致如下：第一步，對個體進行部分候選基因檢測，篩選變異基因以及基因變異所造成的生物學改變；第二步，充分利用現有分子遺傳學、分子基因組學及蛋白組學等技術進行更多候選基因的研究；最后進行個體全基因組水平的關聯分析[11]。在這過程中，其涉及到的方法及技術主要有表觀型（phenotype）和基因型（genotype）分析、連鎖分析（1inkage analysis）、關聯分析（association analysis）、藥物效應圖譜（medicine response profiles，MRPs）、單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）、全基因組相關性研究（genome-wide association study，GWAS）、DNA 芯片技術（DNA chip），應用 DNA 微陣列（DNA micro arrays）監測基因表達[12]及表達水平多態性質譜分析等。此外還涉及如凝膠電泳技術、包括聚合酶鏈反應、實時熒光定量方法、等位基因特異的擴增技術、熒光原位雜交技術、熒光染色高通量基因檢測等技術來檢測一些與藥物作用的靶點或與控制藥物代謝等相關的基因變異[13]。

3 藥物基因組學的應用

3.1 在藥動學研究中的應用

3.1.1 藥物代謝酶多態性導致的機體對藥物代謝能力的差異 藥物代謝酶多態性研究主要集中在細胞色素氧化酶 P（CYP）的多態性研究上。藥物代謝酶多態性由同一基因位點上具有多個等位基因引起，其多態性造成不同個體間藥物代謝反應的差異，是藥物療效、毒副作用差異的原因之一，如 CYP450 氧化酶的基因具有遺傳多態性，并有明顯的種族差異，其對藥物代謝動力學、藥效學和臨床使用安全性均有影響[14]，是一類對來源于食物、藥物等內源性物質具有廣泛氧化與降解作用的含血紅素蛋白酶。到目前為止，已發現超過 400 個 CYP 同工酶，人體內有 50 多種 CYP 同工酶催化氧化多種藥物。與人類關聯密切的 CYP 代謝酶有CYP1A、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C8、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 以及 CYP3A 等。其中 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 的多態性與個體間差異有很大關聯性[15]。CYP2D6 是最早被發現存在藥物氧化代謝遺傳多態性的 CYP450 酶，至今已發現 75 個 CYP2D6 的不同等位基因。它們的變化可直接影響藥物的代謝率。因此，個體根據自己的遺傳基因信息，分為CYP 酶缺乏、CYP 酶較低含量、CYP 酶中等含量以及 CYP 酶富有[16-17]。從而導致個體之間對藥物代謝的不同。據報道稱，大約有 5.3%的住院患者伴有藥物不良反應[18]。原因是許多藥物的不良反應均與 CYP450 酶系的基因變異有關。這些變異可以導致人體內某些藥物代謝加快或減慢，結果導致某些藥物在體內堆積產生“大劑量”，而其他藥物由于代謝速度加快，效用還沒有及時發揮就已被排除體外。Mulder 等[19]研究了CYP2D6 的基因多態性和辛伐他汀降脂作用和副作用發生的關系，攜 CYP2D6 缺陷型等位基因患者辛伐他汀降低血清膽固醇的作用是野生型純合子的 2 倍，而攜帶重復等位基因患者辛伐他汀降低血清膽固醇的作用僅為野生型純合子的 1/10。另外，CYP2C19 與 CYP2C8 的基因多態性也可以影響藥物的代謝[20-22]。

3.1.2 藥物轉運蛋白的基因多態性 除了代謝酶之外，由多藥耐藥基因 MDR1（multidrug resistant gene）編碼的 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在決定藥物吸收分布和藥物排泄中起著重要的作用[23]，是目前藥物基因多態性研究的新方向。P-gp 是一種逆濃度梯度將特定的藥物及內源性物質轉運的蛋白，存在于人體各種組織中，比如上胃腸道的黏膜、腎小管上皮細胞膜、睪丸 、胎盤以及血-腦脊液屏障的內皮細胞膜內。研究表明，存在于血-腦脊液屏障內皮細胞膜的 P-gp 具有限制藥物自由進入腦部的作用，其功能改變將直接影響藥物的治療效果[24]。利用 SNPs 技術對 MDR1分析發現，MDR1 位點 rs2032582 與 rs1045642 基因變異，會導致 P-gp 功能改變[25]，從而導致某些治療精神病癥藥物失去治療作用，甚至產生副作用。

此外，Kajinami 等[26]報道 MDR1 基因 C3435T 多態性和阿托伐他汀療效之間的關系，服藥后女性 CC 型攜帶者血清 LDL-C 下降的最少，男性中則無此種相關性。各基因型 HDL-C 升高的幅度依次為CC > CT > TT，表明他汀改變體內 HDL-C 水平，其中 P-糖蛋白發揮一定作用。

3.2 藥物直接作用靶位的基因多態性

藥物代謝酶和轉運體的活性可以決定藥物在體內的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應的直接因素。受體活性高，則對藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產生正常藥效。例如：與心血管藥物代謝密切相關的 CYP2C9*2（C430T）和 CYP2C9*3（A1075C）靶位基因變異能降低 CYP2C9 活性，從而影響香豆素類藥物的藥代動力學特性[27]；組織激肽釋放酶基因的多態性與 2 型糖尿病密切相關[28]；載脂蛋白 E 的多態性與慢性腎病的代謝綜合征有關[29]；糖皮質激素受體基因 G679S 多態性與激素抵抗型哮喘相關[30]。

3.3 藥物基因組學與合理用藥

合理用藥的核心是個體化給藥，目前主要的方法是測定藥物的體液濃度，計算藥代動力學參數，設計個體化給藥方案。這一方法對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何實現個體化給藥，目前尚無可靠方法。另外，對于診斷、一般狀況、治療藥物、血藥濃度相同而療效有差異的患者，用傳統的藥代動力學機制無法解釋時，需從藥物基因組學的角度來考慮，這種情況是藥物相關基因的多態性和患者個體基因的差異造成的。基因多態決定了患者對藥物的不同反應，依據患者基因組的特征來優化藥療方案。例如，BRCA1 或 BRCA2 基因變異的婦女患卵巢癌的比例為16%～60%，而正常人群患病比例僅為1.7%[31]。將高血壓和正常血壓有關的基因單核苷酸多態性系統進行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關，這些個體差異模型數據，將為高血壓治療提供依據[32]。藥物基因組學應用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學現象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑[33]。

3.4 藥物基因組學與新藥開發

藥物基因組學研究已經廣泛應用于新藥開發的各個階段。目前，廣泛利用藥物基因組學研究方法，如全基因組掃描、染色體重組分型分析及候選基因篩選（candidate gene）技術，可以對藥物作用靶點基因多態性與藥物反應的作用效果做出評估與鑒定。在新藥開發的臨床試驗階段，藥物基因組學技術內容有助于將受試者按照個體對藥物代謝的能力差異進行分組；有助于預防藥物不良反應的發生及對試驗結果的判定；有助于減少藥物化合物篩選過程中的損耗。

新藥開發過程中，新藥的有效性與安全性是最重要的兩個指標。藥物基因組學方法應用于新藥開發臨床試驗中有很多優點：首先，藥物基因組學方法有助于預測藥物的有效性。藥物的有效性，在很大程度上，取決于藥物發揮效應的靶區域，這些區域都可以被藥物基因組學方法檢測。例如，用于治療轉移性乳腺癌的抗 HER2 單克隆抗體的藥物-曲妥珠單抗（trastuzumab）在早期的臨床試驗中，被發現僅僅對HER2 蛋白高表達的女性具有很好的療效，在后續實驗中還發現僅僅是女性的 HER2 蛋白過高表達。說明若在藥物試驗前沒有利用基因組學方法對受試者進行分組試驗，則藥物的有效性就不會被發現[34-35]。其次，藥物基因組學方法有助于預測藥物的安全性。藥物毒性發生主要是由于體內血藥濃度過高造成，出現這種現象的原因可能是由于個體遺傳基因多態性導致個體對藥物代謝能力差。大量研究表明 CYP 基因，如 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 等在不同人群中對藥物代謝能力不同。與傳統的預測藥物安全性方法相比，即監測藥物的血藥濃度值，藥物基因組學具有更多優勢，即根據個體的基因信息，采用單核苷酸多態性檢測藥物代謝酶能力。因此，藥物基因組學方法是一種預測藥物安全性更好的方法。

在藥物基因組學方法應用之前，藥物有效性與安全性指標的預測性都很低，結果導致沉重的經濟損失。目前，伴隨著藥物基因組學方法的應用，這種情形已經徹底改變，大大降低了新藥開發的經濟損失。利用體外檢測的方法，我們可以在臨床試驗前確定研發的藥物是否與藥物代謝酶多態性有關，決定是否繼續進行試驗。同時，這些信息有助于在臨床試驗 I 期篩選具有正常代謝酶系的患者參與實驗，以及阻止藥物不良反應的發生。

目前已有 70 余種藥物增加或修改了遺傳藥理學標簽，如用于治療結直腸癌的依立替康[36-37]、用于治療炎癥性腸病和兒童白血病的巰基嘌呤和用于預防心臟病發作和中風的抗凝藥華法林[38-39]等，用于指示不同基因型患者在應用該藥物時的療效和毒性，幫助醫生為個別患者定制劑量，增加藥品使用的安全性和有效性。藥物基因組學的應用將節省高昂的臨床研究成本、縮短上市所需時間、保證上市后的安全性和有效性就是藥物基因組和個體化用藥給新藥臨床研究帶來的革命性變化[40]。

4 展望

藥物基因組學在藥學領域中的應用非常廣泛，利用藥物基因組學知識提供的藥物有效性與安全性信息，能夠更大程度上促進臨床合理用藥，節約新藥開發成本、縮短新藥研發周期。但它的發展也面臨著各種問題與挑戰。目前最主要的問題就是研究成本高，將增加臨床應用負擔；目前藥物基因組方法篩選的生物標記物數量過少，且如何遵循標準進行臨床治療，因此應用于臨床存在一定困難；另外藥靶的高度多態性會使藥物審批標準更加嚴格，入市變得困難。以藥物基因組學的相關檢測指標來考慮新藥的許可批準，能否獲得成功還是個未知數；另一方面，藥物基因組學載有大量個人基因信息，存在有關個人隱私泄密等社會和倫理道德問題。我們相信隨著各種新技術的研究和應用，以上這些問題很快就會解決。藥物基因組學在藥學領域將有著更為廣闊的應用前景。

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