顯微鏡下多血管炎相關肺纖維化3例及文獻復習

莊其宏 史永紅 劉 群 蘭文斌

顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，多見于中老年患者，腎臟及肺為其最常受累及的器官。肺受累表現為肺泡出血、壞死性氣道炎癥、間質炎癥及纖維化，其影像表現不具有特征性［1-2］。近年來關于MPA肺損害的研究屢見報道，但是MPA相關肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)本研究病例報道少見［3-4］。為提高對MPA相關PF的認識，回顧性分析了我院在2006年5月至2011年7月期間收治的3例以PF為主要表現的MPA病例及相關臨床資料，報道如下。

臨床資料

例1，男性，86歲，以反復咳嗽、氣喘2年，加重2個月。于2006年5月入院，2年前因咳嗽、咳痰、發熱1周住院，行胸部CT檢查:兩肺彌漫間質性改變伴感染并右上肺及兩下肺支氣管擴張;尿常規、腎功能檢查正常。抗感染治療好轉出院。出院診斷:支氣管擴張伴感染，中度貧血。1年后病情反復再次住院，尿常規檢查:蛋白(++)，紅細胞(+++);腎功能檢查:尿素氮12.53 mmol/L，肌酐392 μmol/L;B超檢查:雙腎彌漫性病變。因病情加重第3次入院，查體:血壓139/74 mm Hg，貧血貌，右中下肺和左下肺聞及Velcro羅音。血常規檢查:WBC 6.95×109/L，N 69.99%，HGB 47.2 g/L，PLT 137.3 ×109/L;尿常規檢查:紅細胞(+++)，蛋白(++);抗核抗體、抗雙鏈DNA、ENA多肽抗體陰性;抗中性粒細胞漿抗體周型(perinuclearr anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，P-ANCA)陽性，抗髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抗體陽性(ELISA)，抗腎小球基底膜抗體陰性;胸部HRCT檢查:雙肺間質纖維化伴感染并支氣管擴張，雙側少量胸腔積液。診斷:MPA，腎功能不全，重度貧血，肺纖維化。患者未治療，自動出院。

例2，男性，76歲，以反復咳嗽、咳痰、氣喘3年，間斷咯血1年，加重1周。于2006年5月入院。10個月前因發熱、咳嗽、痰中帶血1 d住院。行血常規檢查:HGB 99 g/L;尿常規檢查:紅細胞(+)，蛋白(+);腎功能檢查:尿素氮2.63 mmol/L，肌酐107 μmol/L;胸部 CT檢查:PF。出院診斷:PF伴感染，血尿待查。因病情復發再次入院，查體:血壓154/93 mm Hg，貧血貌，右下肺聞及濕性羅音。血常規檢查:WBC 6.6 ×109/L，N 77.6%，HGB 77 g/L，PLT 158.1 ×109/L;尿常規檢查:紅細胞(+++)，蛋白(++);腎功能檢查:尿素氮 35.84 mmol/L，肌酐534 μmol/L;胸部CT檢查:PF伴感染，雙胸腔積液;抗核抗體、抗雙鏈DNA、ENA多肽抗體均陰性;P-ANCA陽性，抗MPO抗體陽性(ELISA)，抗腎小球基底膜抗體陰性。診斷:MPA，腎功能不全，腎性貧血，肺纖維化。患者未治療，自動出院。

例3，男性，80歲，以反復發熱、氣喘2年，四肢皮下出血3個月，加重2 d。于2011年7月入院。2年前因發熱、乏力1周于外院行尿常規檢查:紅細胞＞8000/ml，蛋白(++);腎功能檢查:尿素氮10.1 mmol/L，肌酐72 μmol/L;胸部CT檢查:雙肺間質性肺炎;P-ANCA陽性，抗MPO抗體陽性(ELISA)。出院診斷:MPA，間質性肺炎。給予強的松及環磷酰胺誘導治療。3個月前再次出現乏力、咳嗽、四肢末梢皮下出血，查體:血壓101/53 mm Hg，雙中下肺聞及濕性羅音。復查腎功能:尿素氮8.91 mmol/L，肌酐 430.8 μmol/L;血常規檢查:WBC 10.6 ×109/L，N 82.6%，HGB 124 g/L，PLT 84×109/L;ECT檢查:雙側腎小球濾過功能中度受損，左腎GFR 24.9 ml/min，右腎GFR 21.1 ml/min;胸部HRCT:PF伴肺大泡。診斷:MPA，慢性腎衰竭CKD 3期，肺纖維化。給予環磷酰胺、甲基強的松龍治療，患者病情好轉，復查腎功能:尿素氮9.93 mmol/L，肌酐84.7 μmol/L;尿常規:PRO(+)RBC(-)。

討 論

抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，ANCA)相關性小血管炎是一組以累及小血管為主要特征，血清ANCA陽性的自身免疫性疾病。該病以中老年發病居多，累及多個系統。主要包括MPA、韋格納肉芽腫(Wegner，sgranulomatosis，WG)及變應性肉芽腫血管炎(Churg Strauss syndrome，CSS)。

MPA可累及全身臟器組織，可急性起病，也可隱匿起病，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管和微小靜脈，常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。其病理特征為小血管的節段性纖維素樣壞死，無肉芽腫形成，免疫組織學檢查無或僅有少量免疫復合物沉積。MPA為典型的跨學科疾病，臨床表現復雜多樣，缺乏特異性，自癥狀出現至確診往往達數月甚至數年，臨床誤診、漏診率高。

MPA目前尚無統一診斷標準，如出現系統性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現可觸及的紫癜應考慮MPA的診斷，尤其是有抗MPO抗體陽性者。歐洲多中心聯合研究結果證實，C-ANCA合并抗PR3抗體陽性或P-ANCA合并抗MPO抗體陽性，則診斷ANCA相關性小血管炎的特異性達99%［5］。根據中華醫學會風濕病學分會2011年MPO的診斷及治療指南，以下情況有助于診斷:①中老年，以男性多見;②具有起病的前驅癥狀;③腎臟損害表現:蛋白尿、血尿或(及)急進性腎功能不全等;④伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現;⑤伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關節等全身各器官受累表現;⑥ANCA陽性;⑦腎、肺活檢有助于診斷［6］。上述3例患者均為老年男性，具有肺部受累及腎臟損害表現，P-ANCA陽性、抗MPO抗體陽性，結合病史和有關檢查排除職業危險因素、藥物、過敏、結締組織疾病，診斷MPA。3例患者均出現進行性氣短，胸部HRCT特征表現雙下肺外周蜂窩肺形成及牽拉性支氣管擴張，可以排除非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)，免疫功能檢查除外其他結締組織疾病，盡管未行肺活檢，臨床診斷肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)成立。

我們復習近期國內外文獻后發現，對于肺纖維化和ANCA陽性、系統性血管炎之間可能存在的聯系，目前尚未完全清楚。在過去的6年中，國外五個回顧性病例對照研究表明，肺纖維化是ANCA相關性血管炎經常被忽視的一個表現，尤其是MPA病例［7］。對于MPA肺損害，臨床醫生過多關注于彌漫性肺泡出血，而事實上MPA相關肺纖維化并不少見，且與疾病預后密切相關。Foulon等［8］報道7例MPA病例，其中6例在確診之前僅表現為肺纖維化，且預后不佳。6例在診斷肺纖維化后(87±53)個月和診斷MPA后(37±37)個月死亡。Tzelepis等［9］報道經活檢證實的MPA病例33例，12例患者(36%)診斷時伴有肺纖維化，該組患者病死率增加。合并PF者6例死亡(6/12)，而無PF者1例死亡(1/21)，從而證實MPA合并PF預示較差。國內文獻報道MPA致肺纖維化的比例不盡相同:趙明輝等［3］報道52例MPA中75.0%肺受累，19.4%為肺纖維化;尹宏恩等［4］統計了16例MPA病例，74%出現肺纖維化;靳建軍等［10］報道50例MPA，32%表現為肺纖維化。可見肺纖維化是MPA的常見表現，已日益引起臨床醫生重視。

MPA發生PF的機制目前尚未完全清楚，Kamiya等［11］回顧性分析2例經外科肺活檢確診的MPA病例，病理顯示大量肺泡出血及肺泡間隔中性粒細胞浸潤，顯示存在肺毛細血管炎。有學者提出以下兩個可能機制:①PF與慢性、亞臨床性肺泡出血有關;②MPO抗原在致炎細胞因子的作用下異位到中性粒細胞胞膜表面，在循環ANCA作用下，誘導中性粒細胞脫顆粒產生氧自由基［12］。高水平的氧自由基有細胞毒性作用，造成血管內皮損傷，而低水平氧自由基可誘導成纖維細胞增殖，引起肺纖維化［13-14］。

結合本組3例MPA患者，例1首發表現為肺纖維化，例2、例3肺腎受累同時出現，胸部HRCT均顯示典型肺纖維化，包括網狀陰影、支氣管擴張、肺大皰、蜂窩肺及磨玻璃樣改變。本組病例證實了胸部HRCT在MPA肺損害中重要的診斷價值，歐洲血管炎研究組則建議把胸部CT檢查作為系統性血管炎的篩查項目之一。3例患者隨病程進展出現腎損害、腎功能不全，但均以肺纖維化首發就診。例1、例2肺部癥狀出現在先，最早1例出現在腎損害前1年，未引起注意，直至出現腎功能不全后才確診MPA。追溯其診斷前1年均已出現蛋白尿和鏡下血尿，但臨床醫生僅關注肺部病變本身，未及時行ANCA檢測明確診斷。

作為MPA最常累及的臟器，肺腎可以同時起病，也可以續貫受累。Bhanji等［15］總結了58例伴有PF的MPA病例，發現22例先出現PF，后出現腎損害。1例先出現腎損害，后出現PF。余35例同時出現肺腎損害。本組3例均出現PF與腎損害，例1先出現PF，1年后出現腎炎，例2、例3腎炎與PF同時發生。因此，PF可以是MPA早期重要的臨床表現，可以先于急進性腎炎、肺出血長期隱匿存在。有文獻報道出現PF至其他系統性損害出現的時間最長可達7年［16］。

此外，在出現其他系統性損害，尤其是腎累及之前，MPA相關肺纖維化容易誤診為特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，如例1、例2患者。Nozu等［17］比較19例ANCA陽性肺纖維化與34例ANCA陰性肺纖維化患者的臨床癥狀、肺功能、胸部CT、支氣管肺泡灌洗液、疾病預后轉歸等臨床特征，表明兩者之間差別不大。眾所周知，IPF多為臨床診斷，部分患者經過長期隨診后出現了典型的膠原血管病表現，則被確認為繼發性肺纖維化。本組3例臨床表現肺纖維化患者均出現ANCA陽性，尤其是特異性高的抗MPO抗體陽性，同時合并腎損害，故首先考慮MPA相關肺纖維化。結合上述3個病例，我們認為避免漏診、誤診的關鍵是臨床診斷肺間質纖維化后，應常規要排除ANCA相關性血管炎，及時檢測ANCA，即使陰性，仍需動態追蹤隨訪。

鑒于肺纖維化與ANCA相關小血管炎(ANCA associated systemic vasculitis，AASV)預后直接相關，且AASV相關PF預后并不比IPF好［18］。因此，早期確診，在出現不可逆的肺纖維化前及時干預治療，則可提高患者的生活質量及生存率。如例3診斷較為及時，經糖皮質激素及環磷酰胺誘導治療，患者ANCA轉陰，受損腎功能得以完全恢復。

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