復方氟康唑凝膠滴耳劑的制備及質量控制

沈少林

（大豐市人民醫院，江蘇 鹽城 224100）

氟康唑（Fluconazole，Flu）是一類廣譜的吡咯類抗真菌藥，目前廣泛應用于臨床，并且全身局部均可應用，吸收良好，且不受食物、抗酸藥、H2受體阻滯藥的影響等優點。它高度特異性地作用于真菌細胞色素P450，抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，影響細胞膜的通透性，引起真菌細胞內容物（氨基酸、核苷酸、電解質等）外滲，導致真菌生長停止，對多種真菌均有效[1]。替硝唑（Tinidazole，TNZ）是繼甲硝唑之后研制的療效高、顯效快、療程短、耐受性好的硝基咪唑類抗厭氧菌藥物，對革蘭氏陰性和陽性厭氧菌均有較強的抗菌作用。并且目前為止還沒發現它對人體有致癌、致突變的作用。近年來耳部感染性疾病的發病率逐年上升，并且臨床常見耳部感染均為交叉感染較多[2]。因此，我們選用抗真菌和抗厭氧菌效果均較好的氟康唑和替硝唑制備滴耳劑，以滿足臨床治療需要。卡泊姆-940（Carbopol-940）是高分子聚合物，易溶于水，由于其具有水溶性基質，更有利于藥物滲透與吸收從而發揮治療作用；將卡泊姆混合制成親水性凝膠滴耳劑，可以有效提高藥物的吸收量[2]，取得較好的療效。現報道如下。

1 儀器與試藥

UV-2401型紫外分光光度計（日本島津）；FA-2400型電子天平（上海精密科學儀器有限公司天平儀器廠）；超聲波清洗儀（上海船舶電子設備研究所）。氟康唑（常州市第二制藥廠，批號：20091201），氟康唑對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100314-200402）；替硝唑（珠海麗珠醫藥股份有限公司，批號：20090107），替硝唑對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100336-200402）；薄荷腦（浙江省溫嶺市日用化工廠，批號：20090923）；卡泊姆（武漢威順達科技有限發展公司，批號：20080823），甘油（昆明振華制藥廠，批號：20090202）；乙醇（武漢市活力消毒用品有限公司，批號：20100206）；其他試劑均為分析純。

2 處方與制備

2.1 處方

氟康唑0.3g，替硝唑0.5g，薄荷腦0.3g，甘油10g，卡泊姆1g，乙醇20mL，三乙醇胺適量，對羥基苯甲酸乙酯0.05g，蒸餾水加至100g。

2.2 制備方法

取卡泊姆在適量蒸餾水中充分容脹，加入甘油攪拌均勻，滴加三乙醇胺，攪拌至透明凝膠。精密稱取氟康唑0.3g、薄荷腦0.3g，用適量95%乙醇使其完全溶解；另稱取替硝唑0.5g與約25mL蒸餾水共同置于50mL燒杯中，置60℃水浴中使其溶解，然后加入氟康唑、薄荷腦溶液，超聲振蕩5min，再加入甘油10g，超聲振蕩，使其分散均勻、無氣泡和固體物質為止，再緩慢加入到凝膠基質中，蒸餾水加至全量，攪勻即可[3]。

3 質量控制

3.1 性狀

本品為淺黃色、細膩、透明的凝膠劑，對皮膚有一定的黏附性。

3.2 檢查pH值

取樣品5g，加蒸餾水25mL稀釋后測定pH值為5～6，符合滴耳劑呈弱酸性的要求。

3.3 鑒別

3.3.1 氟康唑

①取本品作為供試品溶液，另用蒸餾水溶解氟康唑并稀釋成2mg/mL的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，在同一硅膠GF254薄層板上吸取上述兩種溶液各20μL，分別點于該板上，以氯仿一甲醇（5∶5）為展開劑，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視，兩種溶液所顯示主斑點的顏色與位置應相同。②取含量測定項下的溶液，照分光光度法測定，兩種溶液最大吸收和最小吸收分別在261nm、268nm波長處和264nm波長處[3]。

3.3.2 替硝唑

①取本品10g（相當于替硝唑0.05g），蒸干，試管中的殘渣與小火加熱熔融后，會產生具有刺激性的二氧化硫的氣體，二氧化硫能使硝酸亞汞試液濕潤的濾紙變成黑色。②取本品10g（相當于替硝唑0.05g），蒸干，試管中殘渣加2.5mL硫酸溶液，按照（3∶100）比例，溶解后加入100mL三硝基苯酚試液產生黃色沉淀。③取含量測定項下的溶液，參照分光光度法測定，最大吸收分別在310nm與229nm的波長處[4]。

3.4 含量測定

3.4.1 測定條件的選擇精密稱取經105℃干燥至恒重的50mg替硝唑及適量空白基質，置50mL容量瓶中，加乙醇適量使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻；再精密吸取1mL，稀釋成濃度為20μg/mL的標準溶液，放入50mL容量瓶中，以乙醇為空白，于波長200～400nm范圍內掃描，結果最大吸收在230nm和310nm波長處，測定波長選擇在310nm處。另精密稱取30mg氟康唑，置50mL容量瓶中，加適量乙醇稀釋至刻度，搖勻。在10mL容量瓶中精密吸取5mL，加適量乙醇稀釋至刻度，即可得到標準溶液，即濃度為300μg/mL，于200～400nm波長范圍內掃描。結果表明最大吸收在261nm和268nm處，由于制劑中替硝唑在此波長處有吸收，而氟康唑在這兩波長處吸收度差較大，并且空白基質溶液在此范圍內幾乎無吸收。對氟康唑的測定會產生一定的干擾，為消除干擾，測定氟康唑的含量采用雙波長分光光度法測定，波長選定為253nm與275nm。替硝唑可以在波長310nm波長處直接測定。

3.4.2 標準曲線的制備

替硝唑：精密稱取105℃干燥至恒重的替硝唑50mg，置50mL量瓶中，用適量乙醇溶解稀釋至刻度，搖勻；取本溶液10mL加適量乙醇置100mL量瓶中，搖勻，分別量取本溶液1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL、5.0mL、6.0mL分別置50mL量瓶中，加適量乙醇稀釋至刻度，搖勻，以乙醇為空白，在310nm處測定吸收度。以濃度對吸收度作線性回歸，得回歸方程，C=0.0297A+0.0148，r=0.9998（n=6），即替硝唑濃度在5～30μg/mL范圍內與吸收度線性關系良好。

氟康唑：精密稱取氟康唑150mg，置50mL量瓶中，加適量乙醇溶解稀釋至刻度，搖勻；精密吸取1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL、5.0mL、6.0mL分別放入50mL量瓶中，加適量乙醇稀釋至刻度，搖勻，在253nm和275nm波長處測吸收度差，以濃度對吸收度差值作線性回歸，得標準曲線方程C=-5.788±713.375△A，r=0.9996（n=6），可以得出氟康唑濃度在60～360μg/mL范圍內與吸收度線性關系良好。

3.4.3 回收率試驗

精密稱取氟康唑和替硝唑對照品適量，按比例加適量乙醇稀釋至刻度，混合均勻后按含量測定項下方法分別測定，回收率結果見表1。

表1 回收率試驗結果（n=3）

3.4.4 樣品含量測定

氟康唑：精密稱取樣品1.5g，置25mL量瓶中，加乙醇稀釋至刻度并搖勻，以乙醇為空白，在253nm與274nm波長處測吸收度差，并計算氟康唑的含量。分別測定3批樣品，含量為標示量的95%～105%。替硝唑：精密稱取本品0.5g，加適量乙醇稀釋置50mL量瓶中，搖勻，以乙醇為空白，在310nm波長處測定吸收度，按回歸方程計算含量。分別測定3批樣品，含量為標示量的95%～105%。結果見表2。

表2 樣品測定結果（n=3）

4 穩定性試驗

4.1 離心試驗

取本品5g裝入離心管中，以轉速2500r/min離心30min，凝膠無分層現象。

4.2 耐寒耐熱試驗

將凝膠滴耳劑分別置于55℃干燥箱恒溫6h和15℃冰箱中24h，取出放置室溫后，外觀無分層現象，顏色、黏度均無變化。

4.3 留樣觀察

取3批樣品，室溫、冰箱分別儲藏6個月，形狀、稠度、含量、衛生學檢查均無明顯變化，說明穩定性較好。

5 討 論

氟康唑和替硝唑抗真菌和抗厭氧菌均有較好的效果，克服了以往滴耳劑抗菌窄，刺激性大的缺點。復方氟康唑凝膠滴耳劑具有較好的穩定性，無刺激性，療效好，具有抗菌范圍廣，制備工藝簡單，適用于醫院制劑室配制，具有較大的開發價值。實驗表明，用乙醇作溶媒，氟康唑的含量采用雙波長分光光度法測定，在253nm與275nm波長處，替硝唑在310nm處可直接進行含量測定，樣品的空白基質對測定影響都很小，可獲得滿意的結果。

[1]陳新謙,金有豫.新編藥物學[M].14版.北京:人民衛生出版社,1998:95.

[2]黃牛兆,汪吉保.實用耳鼻喉科學[M].北京:人民衛生出版社,1998:166.

[3]王瑜真,王瑜萍,張衛星.復方替硝唑凝膠滴耳劑的研制[J].實用醫藥雜志,2005,22(2):143.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社,2005:400-682.