法羅培南臨床研究與應用

李 靜

南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，無錫 214023

法羅培南（faropenem，結構見圖1）是一種非典型的β-內酰胺抗生素，屬于青霉烯類的衍生物，化學名為（+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-羥乙基]-7-氧代-3-[（2R）-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，分子式 C12H15NO5S，相對分子質量285.32。法羅培南由日本Suntory公司開發，1986年在日本獲得專利。1990年和1992年日本山之內制藥公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證，共同進行臨床研究。

圖1 法羅培南結構式

法羅培南既可口服也可注射用，其抗菌譜廣，尤其對厭氧菌特別有效，在呼吸道、泌尿道、婦產科、兒科以及皮膚感染上已取得了良好的效果。本文就其作用機制、抗菌活性、藥動學及臨床應用進展等作一綜述。

1 作用機制

法羅培南主要通過和青霉素結合蛋白（PBP）結合，抑制細菌細胞壁的合成達到殺菌作用，這些殺菌作用受四氫呋喃基側鏈性質的影響。其次，比起碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南，法羅培南對腎脫氫肽酶-1（DHP-1）穩定性更高，認為是在法羅培南2位側鏈一個質子化取代基缺失所致，而在碳青霉烯類等效側鏈存在這樣的取代基。法羅培南對許多細菌的β-內酰胺酶穩定，是由C6位上的1R-羥乙基基團決定的。研究發現，法羅培南與PBP的高親和性與細菌細胞形態改變有著密切的關系。法羅培南與高分子質量PBP親和性高，與低分子質量PBP的親和性低。首先，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌，法羅培南對PBP1高度親和，其次是PBP3、PBP2。當金黃色葡萄球菌置于法羅培南的最低抑菌濃度（MIC）的1/8或1/4時，金黃色葡萄球菌形成不規則隔膜。在1倍的MIC或更高時，大量的金黃色葡萄球菌溶解。這種由法羅培南所觸發的細菌形態變化與所報道的與PBP的親和性是一致的[1]。

2 抗菌活性

法羅培南對需氧G+菌、需氧G-菌及厭氧菌具有廣泛抗菌作用；尤其是對需氧G+菌中的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌，需氧革蘭陰性菌中的枸櫞酸桿菌、腸桿菌、百日咳噬血桿菌及厭氧菌中的消化鏈球菌、擬桿菌等顯示較強殺菌效力；并顯示對各種細菌產生的β-內酰胺酶穩定，對產生質粒介導及染色體介導β-內酰胺酶的多種細菌具有較強抗菌活性[2-4]。

劉成偉等[5]采用瓊脂平板稀釋法，測定法羅培南與頭孢哌酮舒巴坦、頭孢噻肟對194株臨床分離菌株的MIC、MIC50、MIC90及敏感率。結果法羅培南對所有 194 株細菌的 MIC50≤1 mg·L-1，MIC90≤4 mg·L-1，敏感率均在90%以上。對產β-內酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，法羅培南的MIC90與頭孢哌酮舒巴坦的MIC90相近，是頭孢噻肟的MIC90的1/32；對變形桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，三者MIC90相近；對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌，法羅培南的MIC90明顯低于頭孢哌酮舒巴坦或頭孢噻肟的MIC90。表明法羅培南對臨床分離致病菌具有較強的抗菌活性，對產酶株也同樣具有較高的抗菌活性。

張德忠等[6]觀察臨床分離的621株G-桿菌對法羅培南的耐藥性，并和其它18種抗菌藥物（包括亞胺培南、美羅培南、阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢哌酮舒巴坦、環丙沙星等）進行比較。法羅培南對G-菌的總耐藥率為14.6%，明顯低于亞胺培南、美羅培南等其它抗生素（P＜0.05）。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸桿菌、變形桿菌、產堿桿菌及其它G-桿菌，各菌株的耐藥率均低于或等于12.9%。對銅綠假單胞菌、黃桿菌保持較高的耐藥率，分別達35.3%和85.0%，前者高于亞胺培南和美羅培南，后者與亞胺培南和美羅培南相近（均P＞0.05）。在分離的G-桿菌產酶株中，法羅培南對單產酶株、雙產酶株的耐藥率均低于或等于15.0%，其中除產AmpC酶菌株的耐藥率和亞胺培南、美羅培南相近外，對其余單、雙產酶株的耐藥率均低于亞胺培南、美羅培南等其它抗生素（P＜0.05），表現強大的抗菌活性。

3 藥動學研究

正常健康成人空腹時單次口服本品150、300或600 mg，約1～1.5 h后分別達到最高血藥濃度2.4、6.2 或 7.4μg·mL-1。本藥半衰期約為 1 h，且與給藥劑量無關。正常健康成人餐后單次口服本品300 mg，發現達到最大血藥濃度時間較空腹用藥時延遲約1 h，最大血藥濃度、半衰期及血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）幾乎均出現差異。本品能進入患者痰液、拔牙創傷浸出液以及皮膚、扁桃體、上頜竇黏膜、女性生殖道、眼瞼皮下和前列腺等組織中。本藥亦可輕度分布進入母乳乳汁。本品以原形吸收，部分以原形自尿中排泄，其余經腎中的DHP-1代謝后從尿中消除。

沈金芳等[7]研究12名健康志愿者按400 mg單劑量和多劑量靜脈滴注法羅培南鈉后的藥代動力學。法羅培南鈉單劑量與多劑量靜滴后均表現為一級消除二室模型。400 mg單劑量與多劑量靜脈滴注給藥后的藥動學參數，如Cmax、表觀分布容積Vc、血漿清除率CLs、曲線下面積AUC及用非室模型擬合的參數MRT0-12經t檢驗差異均無顯著性。且用尿藥法計算的藥代動力學參數，如消除速度常數Ke、腎消除速度常數K、半衰期T1/2，經t檢驗差異亦無顯著性，表明法羅培南在體內的分布及消除速度基本恒定，不隨連續給藥而變化。體內各藥代動力學參數中，除多劑量Css峰（t=0.035）經t檢驗男女健康受試者差異有顯著性外（t＜0.05），其余單劑量組和多劑量組各藥動學參數男女健康受試者之間經t檢驗，差異均無顯著性（t＞0.05）。 可見，法羅培南在男女健康受試者體內藥代動力學各參數基本無顯著差異。

4 臨床應用

4.1 呼吸道感染

法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片隨機、雙盲對照治療成人急性細菌性副鼻竇炎試驗中，比較法羅培南300 mg bid口服7天、10天，以及頭孢呋辛250 mg bid口服10天，三組臨床痊愈率分別為80.3%、81.8%和74.5%，三組間差異無統計學意義[8]。

采用多中心、隨機對照試驗，選擇急性細菌性呼吸道感染患者120例，試驗組用法羅培南鈉0.2 g tid治療，對照組采用頭孢克洛0.25 g tid治療，療程5～10天。結果試驗組和對照組的痊愈率分別為44.07%和28.57%；有效率分別為89.83%和83.33%；試驗組和對照組的細菌清除率分別為96.08%和91.00%，兩組差異無統計學意義[9]。

肺部分枝桿菌感染易并發膿胸，且進展迅速，致死率高。Tanaka等[10]報道用法羅培南聯合克拉霉素口服成功治愈分枝桿菌性膿胸患者。離體實驗中，法羅培南對56株分枝桿菌敏感，包括M.peregrinum、M.chelonae、M.fortuitum 和 M.abscessus菌株，提示法羅培南可作為急進性的分枝桿菌感染的有效治療用藥。

4.2 泌尿道感染

法羅培南對包括CTX-M型在內的產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的大腸桿菌及克雷伯菌具有良好的抗菌活性，可有效用于頭孢類耐藥的泌尿道感染，特別是復雜尿路感染的治療[11]。

法羅培南鈉片與左氧氟沙星片對照治療復雜性尿路感染試驗中，法羅培南300 mg tid和左氧氟沙星100 mg tid口服治療7天，兩組臨床有效率分別為90.6%和82.1%，兩組對菌尿的清除率分別為71.9%和 64.3%[12]。

采用雙盲、隨機、對照試驗設計，比較法羅培南和頭孢克洛對尿道細菌性感染的療效，兩組均口服，療程5～10天。法羅培南組（200 mg tid）與頭孢克洛組 （250 mg tid）總有效率分別為94.83%和84.75%。療程結束時兩組細菌清除率分別為94.00%和91.67%[13]。

4.3 消化道感染

質子泵抑制劑、阿莫西林和克拉霉素為經典的抗幽門螺桿菌三聯用藥，但對克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌感染療效欠佳，Ogura等[14]以法羅培南替代克拉霉素治療耐藥幽門螺桿菌感染，結果發現，經蘭索拉唑、阿莫西林、法羅培南三聯治療7天后Hp根除率為46.5%，治療14天后Hp根除率為62.5%，提示法羅培南可有效用于耐藥的難治性幽門螺桿菌感染。

4.4 皮膚軟組織感染

Hayashi N等[15]比較米諾環素、羅紅霉素和法羅培南口服治療皮膚痤瘡感染的療效。經4周療程，患者的皮損顯著改善，情緒轉佳，生活質量明顯提高，且法羅培南顯示更高的抗菌效能，其MIC為0.06μg·mL-1，明顯低于米諾環素和羅紅霉素（MIC分別為 0.25μg·mL-1、0.32μg·mL-1）。另有研究發現，法羅培南對皮膚分枝桿菌感染也有良效[16]。

4.5 婦產科感染

Chimura等[17]選擇165例各類婦產科感染病例，予口服法羅培南600 mg·d-1，治療3～7天，宮內感染、附件炎、會陰部感染、乳腺炎、膀胱炎和宮頸炎的臨床有效率分別為97.9%、92.0%、93.8%、88.9%、94.0%和100.0%。法羅培南對臨床分離培養的細菌也顯示良好的抗菌活性，總根除率為93.9%（G+菌91.4%，G-菌98.4%，厭氧菌89.5%)。且在本研究所有病例中未發現不良反應癥狀或實驗室檢查指標異常，提示法羅培南可安全、有效地應用于婦科多種細菌性感染。

4.6 兒科感染

Stone等[18]考察了法羅培南等口服抗菌藥的抗菌活性，從1188例兒童急性中耳炎耳液中分離的病原體中，法羅培南對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最為有效，對卡拉莫拉菌和化膿性鏈球菌亦有明顯療效。

在兒童高發的肺炎鏈球菌感染中，Sunakawa等[19]研究發現，法羅培南對青霉素敏感和青霉素耐藥的肺炎鏈球菌均顯現高度的抗菌活性，且臨床療效明顯優于青霉素類和頭孢類抗菌藥。

Yokota等[20]選擇113例兒童急性上呼吸道感染、急性中耳炎或尿路感染病例，考察口服法羅培南治療兒童細菌性感染的療效及安全性，經過3～8天療程，急性上呼吸道感染、急性中耳炎和尿路感染的治療有效率分別為90.0%、94.1%、100%。試驗過程中，共出現14例腹瀉不良反應，均較輕微，停藥后自行恢復，無其它嚴重不良反應。

5 不良反應

日本進行的臨床試驗中，總計2207例患者中被報告有127例（5.8%）發生不良反應。主要不良反應為:腹瀉 55例（2.5%）、腹痛 19 例（0.9%）、稀便 15例（0.7%）、發疹 13例（0.6%）、惡心 12例（0.5%）等。血生化指標檢查方面，受試者發生ALT（GPT）上升56 例（3.4%）、AST（GOT）上升 36 例（2.2%）、嗜酸細胞增多27例（1.8%）。在日本上市銷售后使用情況調查中，總計17383例患者中共被報告有528例（3.0%）發生不良反應，主要不良反應是腹瀉和稀便365例 （2.1%）、 腹痛 26例 （0.2%）、 皮疹 25例（0.1%）等，罕見不良反應有足部水腫[21]。有報道應用法羅培南治療時同時給予改善胃腸道功能的藥物，可顯著降低腹瀉和稀便的發生率[19]。

6 小 結

法羅培南化學結構較穩定，對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣。本品屬于第一個用于臨床的既可口服又能經注射給藥的青霉烯類抗生素，適用于不同感染程度的患者，其療效和安全性已得到充分的肯定，已成為臨床對抗耐藥菌感染的有力武器；隨著對其結構、抗菌活性及臨床作用的深入研究，有望成為治療嚴重感染的一線藥物。

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